[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于艾滋病和乙肝治疗领域的医药原料富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法。

背景技术：

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型口服广谱抗病毒药，是一种无环簇核苷类逆转录酶抑制剂，是美国Gilead sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NtRTIs)，化学名为5-(((1R)-2(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基)甲基)-2，4，6，8-四氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐，通用名称tenofovir disoproxil fumarate，由美国Gilead Sciences公司研发，商品名为Viread，富马酸替诺福韦二吡呋酯是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，其重要性也被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。

在中国专利CN101279987A中，公开了一种泰诺福韦生产工艺，得到的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，反应体系中物料混合不均一，导致原料(R)-1，2-丙二醇反应效果比较差，影响产品的收率和纯度，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成中，反应完全后直接加入溶剂进行析晶，导致本步的收率偏低。

在中国专利CN101574356A中，公开了一种泰诺福韦药用盐及其制剂，其中公开了以(R)-乳酸乙酯为起始原料合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的路线，该条路线合成反应条件比较温和，但是该路线用到保护和脱保护的工艺，增加合成路线的步骤，降低了最终富马酸替诺福韦二吡呋酯的总收率。

在中国专利CN103880884A中，公开了一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，替诺福韦酯中含有部分结晶水，影响后续步骤的酯化过程。

发明内容：

为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度和收率，能满足工业化大生产的需要。

发明人从经济角度出发，采用原料价格低廉的(R)-1，2-丙二醇作为起始原料，并与碳酸酯、催化剂反应制得(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮。

发明人为了提高(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤收率和纯度，调整了(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮与腺嘌呤的比例，形成了稳定的反应体系，保证反应充分的进行，提高了(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤收率和纯度。

进一步的，在富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成中，进行酯化反应之后，富马酸替诺福韦二吡呋酯的收率很低，发明人意识到可能是替诺福韦所含结晶水不利于酯化反应的进行，因此发明人对替诺福韦进行除水，结果富马酸替诺福韦二吡呋酯收率明显提高，纯度也明显提高。

本申请发明人通过大量的实验，不断的摸索，通过六个步骤实现富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备和纯化，所采用的技术方案为：先通过(R)-1，2-丙二醇制得(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮；在碱性条件下与腺嘌呤、N，N-二甲基甲酰胺混合，精制干燥得(R)-9-(2-羟丙基)；再将(R)-9-(2-羟丙基)与金属醇盐和N，N-二甲基甲酰胺反应制得(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；所得的(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤与三甲基溴硅烷反应生成替诺福韦，并对替诺福韦进行除水，加入异丙醇、富马酸和二氯甲烷最终的产物是富马酸替诺福韦二吡呋酯。

合成路线如下：

具体工艺步骤如下：

(1)(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮的制备

将(R)-1，2-丙二醇、催化剂、碳酸酯溶于溶剂中搅拌，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得产物(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮；

(2)(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成

将(R)-4-甲基-1，3-二氧环戊-2-酮、腺嘌呤、碱性催化剂，加入至N，N-二甲基甲酰胺，薄层色谱法检测反应完全后，蒸除溶剂，得(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤；

(3)(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤的合成

(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和N，N-二甲基甲酰胺，滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，薄层色谱法检测反应完全后，调节pH至6.0-7.0，蒸除溶剂，然后加入二氯甲烷，得(R)-9-(2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤；