[发明专利]一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物及合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物及合成方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的疾病之一，据世界卫生组织(WHO)统计，预计2015年全年死亡人数达到900万人(司玉昌，等。武警医学院学报，2006，15(1)：64-65)，其致死率大约占所有疾病死亡率的第二位，超过20％以上，仅次于心脏血管疾病。由于各个国家工业规模的不断扩大和环境污染等因素的影响，癌症发生率快速增长趋势，因此，开发出一类或多种新型抗癌药物是医药领域的重大战略和热点方向之一。

自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B.和Camp V.发现顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)具有抗癌活性以来(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。其中，以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物对如卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等在内的多种癌症类型具有良好的治愈效果，由此，顺铂成为癌症治疗中化疗不可缺少的药物。但是，近年来，在顺铂在临床治疗过程中伴随着较严重的毒性、耐药性和胃肠道反应等副作用、加上顺铂存在水溶性低，其临床应用受到明显限制；就这样驱使了如卡铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂等毒性或耐药性更小的药物进入临床研究阶段。值得我们关注的是，铂类配合物拥有自身独特的优势，如引发DNA结构或功能的改变，到目前为止这种特性是任何有机药物无法超越。因此，功能化、靶向性、高选择性的铂类抗肿瘤药物的设计将是创新药物的一个研究方向、研究理念和研究热点(Bowen,M.L.；et al.Dalton Trans.,2009,9928-9236.)，并带动了无机药物化学的研究。目前，以三联吡啶的衍生物作为配体的铂配合物的抗肿瘤活性仍属空白。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。

本发明所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物即三氯·四(二甲基亚砜)合铂(II)化(一氯·一(4’-(1-奈基)-2,2’,2”,6’-三联吡啶)合铂(II))，其结构式如下式(Ⅰ)所示：

本发明还提供上述式(Ⅰ)所示的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物的合成方法为：取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；其中，所述的极性溶剂为水与选自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合；

本发明所述方法的合成路线如下：

本发明所述的合成方法中，所述极性溶剂中水占的体积比为2～40％；其中甲醇和乙醇的浓度都可以是10～100％体积，优选25～90％体积。当极性溶剂的选择为水与上述选择中两种以上的组合时，它们之间的配比可为任意配比。在具体的溶解步骤中，可将式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物的极性溶剂最好选用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反应；也可将式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂溶解。在本发明所述的合成方法中，所述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)的物质的量之比通常为1：2～1:100，优选为1：2。

本发明所述的以三联吡啶衍生物为配体的铂(II)配合物在具体合成时，可采用溶液法或溶剂热法进行合成。

当采用溶液法合成时，具体包括以下步骤：

1)取如下述式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于20℃至极性溶剂的回流温度范围内反应；

3)将所得反应物浓缩除去部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到目标产物。

上述溶液法的步骤1)中，所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，0.5mmol的式(Ⅱ)所示结构的三联吡啶衍生物和1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)用10～80mL的极性溶剂来溶解。