[发明专利]取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

在复杂的表观遗传学调控过程中，组蛋白的乙酰化状态对肿瘤的发生与发展起到重要的作用。正常细胞内组蛋白乙酰化和去乙酰化之间的失衡可引起正常细胞周期以及代谢行为的变化，从而导致肿瘤的发生。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是调节体内组蛋白以及非组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡的关键酶之一。HDACs通过水解赖氨酸残基末端的酰胺键发挥作用。HDACs的过度表达可以抑制基因转录以及肿瘤抑制基因的表达。因此，HDACs已成为抗肿瘤药物设计中的热门靶标。HDACs抑制剂也成为有效的抗癌药物。

根据其结构和同源性的不同，已发现的18个HDACs亚型被分成四个亚族：HDAC I，II，III和IV亚族。其中，HDAC I，II，和IV亚族属于Zn⁺依赖的HDACs。HDAC 1,2,3,8属于第I家族，第II家族被进一步分为IIa(HDAC 4,5,7,9)和IIb(HDAC 6,10)两个亚族，HDAC 11是第IV家族的唯一成员。HDAC III亚族属于NAD⁺依赖的HDACs，包括sirtuin1-7。HDACs各亚型在许多种癌症中过度表达及其在癌细胞的周期、分化、凋亡、侵袭和转移和血管生成过程中发挥重要作用，证明HDACs与癌症的发生发展密切相关。

目前，已有三个HDACs抑制剂被美国FDA批准上市用于有关癌症的治疗，分别是Vorinostat(治疗皮肤T-细胞淋巴瘤)、Romidepsin(治疗皮肤T-细胞淋巴瘤)和Belinostat(治疗外周T-细胞淋巴瘤)。有力地证明了HDACs抑制剂用于癌症治疗的可行性和有效性。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。

本发明的技术方案如下：

一、取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂

一种取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐：

通式I中，R是—R₂或—R₃；

其中，R₂是氢，卤素；R₃是任选取代的芳基、杂芳基；R₃优选为任选取代的C₅-C₁₅芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，胍基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，C₆-C₁₀芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；

通式I中，R₁是氢，—CONHR₄；