[发明专利]一种制备2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于化工领域，涉及一种内酯化合物，具体来说是一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法。

背景技术

2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯是一种重要的医药中间体，可以用于制备核苷类药物。核苷类药物在抗病毒、抗肿瘤方面有广阔的应用领域，如抗丙型肝炎病毒(简称HCV)药物。

沸点：396.13℃，其结构式如右式所示。

目前，已知的2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的主要制备方法有三种，它们分别是：

第一种方法(Hong-Se 2,Han-Young K.Tetrahedron,2010,66:4307-4317)以D-葡萄糖为起始原料，在乙醇、乙酸和二甲胺的作用下，异构转化成D-果糖，然后经过形成钙盐、离子交换、溶解、减压蒸馏重结晶等多步操作得到粗产品。由于该方法操作繁琐复杂，难以实现工业化。

第二种方法(Hotchkiss David,Fleet George,Heinz Thomas,et al.WO 2007025304)以D-果糖为原料，先与二苄胺反应，再进行内酯化反应，历时51h反应后，得到收率为13％。该方法虽然反应步骤少，但是反应时间较长，收率较低。

第三种方法(Richard S,Nary an C,Frank W.US:7598373B2)以D-果糖为原料，经过形成钙盐、CO₂除去钙离子、调节pH、减压除水、四氢呋喃萃取、减压蒸馏、重结晶后得到产物，其中反应时长约为12h，产率16.9％。该方法相对于方法二反应时间大大缩减，产率也略有提高，但是流程复杂，操作难度略有增加。

综上所述，以上的三种方法均存在着一些问题，阻碍了工业化生产的进程，因此，开发一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯高效制备方法迫在眉睫，在保证较高的收率的情况下，缩短反应时间，提高工业化运作效率。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4- 内酯的制备方法，所述的这种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法解决了现有技术中的制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法产率低、成本昂贵、危险系数高的技术问题。

本发明提供了一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯方法，包括以下步骤：

(1)一个以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖的步骤，在室温下将原料D-葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，D-葡萄糖与二苄胺的摩尔比为1:1-1.2，加热至70-80℃后，回流3-5h，生成1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，对得到的白色固体过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，抽干，烘干，得到1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖；

(2)一个通过1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖发生Amadori重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的步骤，将步骤(1)得到的1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖与CaO搅拌溶解在乙醇和水中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与氧化钙的摩尔比为0.9～1.1:1.5，加热至70-80℃，回流4-6h，反应完全后，冷却至室温，将溶剂乙醇旋干，然后加入水和草酸水合物，析出大量草酸钙，过滤，洗涤，将滤液旋干得到黑色粘稠状液体，加入丙酮静置冷却到-20℃～-40℃，析出白色固体，再用丙酮进行2-4次重结晶得到产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。

具体的，所述的二苄胺、醋酸和乙醇的质量体积比为70～95g:18ml:420ml。

具体的，在加入氧化钙的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与乙醇和水的质量体积比为80g:400～450ml:160～200ml。

具体的，在加入水喝草酸水合物的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与水、草酸水合物的质量体积比为80g:250～350ml:110～130ml。

步骤(1)反应式如下所示：

步骤(2)反应式如下所示：

本发明以D-葡萄糖为原料，采用二苄胺路线，通过两步反应，得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。