[发明专利]一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，提供一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体及其制备方法。该难溶性抗肿瘤药物脂质体包括：疏水性抗肿瘤药物3～10％(W/W)，磷脂8～35％(W/W)，白蛋白55～89％(W/W)。制备过程包括以下步骤：1)将一种疏水性抗肿瘤药物与磷脂溶解在有机溶剂中，形成有机相。2)将白蛋白加入到水中，溶解后作为水相。3)运用蠕动泵在低温搅拌条件下将水相滴加进有机相中，维持搅拌一段时间。4)搅拌充分后进行高压均质处理，再旋蒸除去有机溶剂，得到具有淡蓝色乳光的脂质体溶液。平均粒径在50nm～200nm之间。本发明制备工艺简单，制得的脂质体载药量高，粒径小而均一，分散性优良。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体及其制备方法。

背景技术

有许多天然来源的抗肿瘤药物，例如紫杉烷类、喜树碱类、三尖杉碱类等，其抗肿瘤活性很高，但由于其水溶性较低，缺少合适的制剂，从而限制了这些药物的临床应用。目前临床上常用的疏水性抗肿瘤药物注射剂通常是采用复合溶媒、增溶剂等制成，虽然解决了给药问题，但却增加了处方的刺激性或毒性，临床应用时会引起过敏反应、神经毒性等。因此如何提高这类药物的溶解性来解决给药问题，以及如何提高药物的肿瘤靶向性来提高药物的疗效，成为研究和开发难溶性抗肿瘤药物制剂的热点和主要方向。

脂质体是一种由磷脂双分子层构成的、具有类细胞结构的脂质囊泡，可以改变被包封药物的体内分布。提高药物治疗指数、减少给药剂量和降低药物毒性，体内易降解、无毒、无免疫原性，已广泛包载各类药物尤其是抗肿瘤药物。由于脂质体有良好的生物相容性，局部给药后可明显减少制剂材料引起的组织刺激性。并且脂质材料易得、制备工艺完善、方法简单。脂质体内水相和脂质双分子层极性不同且均可载药，使脂质体可载药范围广，载药量相对较大。但普通脂质体粒径分布不均，同时在放置过程中表现出稳定性差，易聚集及渗漏等缺点。

白蛋白(研究中常用的是牛血清白蛋白(BSA)和人血清白蛋白(HSA))常作为靶向给药载体以提高药物在体内的靶向性，主要基于它是内源性物质，不会产生毒性或免疫反应；同时具有良好的稳定性。利用白蛋白独特的空间结构，以物理包裹或化学键偶联的方式将药物与白蛋白连接，可增加难溶性药物在血浆中的溶解度，显著降低药物毒性；白蛋白易被网状内皮系统吞噬而被动靶向于肝、肾、骨髓等器官，显示出一定的靶向作用。白蛋白的诸多优点使其成为一种良好的药物靶向载体，目前已被应用于各种靶向制剂，近年有关白蛋白微球和白蛋白纳米粒的研究比较多。

中国专利CN1291474公开了一种紫杉醇组合物及其制备方法，制备出了毒性小、成本较低的紫杉醇脂质体，但是制剂的载药量和包封率较低。中国专利CN200710041810.1公开了一种多西他赛长循环脂质体及其制备方法，提高了药物的体内循环时间。但制备的脂质体载药量低、制备成本较高，难以实现工业化生产。中国专利CN201210489755.3公开了“一种多西他赛冻干脂质体及其制备方法”，将多西他赛采用环糊精包合提高其溶解度，然后采用薄膜分散法及冻融法制备多西他赛冻干脂质体，提高了多西他赛的水溶性和脂质体的稳定性，但是制备工艺比较复杂，药物需进行预处理形成环糊精包合的多西他赛，且因为环糊精本身固有的毒性导致其临床应用前景较差。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中脂质体包容的疏水性抗肿瘤药物稳定性差、包封率低、载药量低等问题，提供一种新型的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体，增强疏水性抗肿瘤药物的临床应用。

1.本发明提供一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体，该脂质体包括疏水性抗肿瘤药物、磷脂和白蛋白，其中，抗肿瘤药物、磷脂和白蛋白占该脂质体的质量比分别为3～10％、8～35％、55～89％。

2.上述1提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体，该脂质体还包括胆固醇，其中，疏水性抗肿瘤药物、磷脂、胆固醇、白蛋白占该脂质体的质量比分别为3～10％、8～35％、1～5％、55～88％。