[发明专利]一种[(1S)‑3‑甲基‑1‑[[(2R)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法。

背景技术

卡非佐米(Carfilzomib)，化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是由Proteolix开发的一类蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发难治的多发性骨髓瘤。于2012年7月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤(MM)患者，其化学结构如下所示：

式(I)所示化合物为合成卡非佐米的中间体，化学名称为[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯，式(I)所示化合物经过偶联反应即制得卡非佐米。作为关键中间体，式(I)所示化合物合成最早见报道于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，合成路线如下：

该路线中以76％的产率得到式(I)和式(II)的混合物，化合物(I)：化合物(II)的重量比为1.7:1，该反应不易控制，选择性较差，且化合物(I)、化合物(II)的结晶性能较差，二者不易分离。

基于卡非佐米的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便，成本较低，收率较高，可控性强的适合工业化生产化合物(I)的方法势在必行。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种成本低，收率好，可控性强的适合工业化生产卡非佐米的中间体化合物(I)[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的新方法。

本发明涉及一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法，包括：化合物(III)在碱性条件下与相转移催化剂PTC和双氧水进行催化反应

所述的PTC是具有以下结构的化合物：

所述的PTC中的X基团可以为碘、溴、氯或硝基。

根据取代基的不一样，本发明将X基团为碘、溴、氯或硝基的PTC依次命名为PTC A、PTC B、PTC C、PTC D，如下列结构式所示：

本发明中所述的PTC中的X基团优选碘，即PTC A。

进一步的，所述的PTC的用量优选为化合物(III)的2-3mol％，更优选为3mol％。

本发明中所述mol％是指相对于起始原料化合物(III)的摩尔百分比。

本发明中所述的PTC可直接购买市售产品或自行合成，例如，通过将辛可宁、4-取代基-苄基溴和四氢呋喃混合搅拌反应完全后过滤，滤饼用苯洗涤，甲醇重结晶，得到相应PTC。

所述的4-取代基-苄基溴中的取代基包括卤素、氢、硝基。

优选的，所述的碱性条件为碱性试剂，可选氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钠，更优选氢氧化钾。

进一步的，碱性条件的摩尔用量优选为化合物(III)的1-2倍，更优选为2倍。

优选的，所述的双氧水的摩尔用量为化合物(III)的2-5倍，更有选为2-3倍，最优选为2倍。

进一步的，催化反应过程还包括溶剂相，其用量是本领域技术人员熟知的用量，例如是反应物的5-15倍，其中溶剂相可选正丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、石油醚、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮，优选正丁醚。

所述的反应温度优选高于0℃且低于4℃，反应完全所需的时间最短。

本发明可以实现由起始原料(III)合成卡非佐米中间体(I)。所使用原料均易得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且选择性好，收率良好，适合工业化生产。

本发明的发明人还发现，化合物(III)在摩尔用量为化合物(III)的2倍的氢氧化钾、3mol％PTC A和摩尔用量为化合物(III)的2倍双氧水的存在下进行催化反应，反应温度高于0℃且低于4℃时呈现出最佳的有益效果，有效解决了背景技术中现有技术存在的弊端，反应收率达到97.0％，ee值达到84％。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。