[发明专利]稀土上转换药物释放纳米载体的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种稀土上转换光控药物释放纳米载体的制备方法及应用，属医药技术领域。

背景技术

化疗是治疗恶性肿瘤重要手段之一。与手术、放疗并列成为三大治疗手段。肿瘤化疗具体指应用化学药物(包括内分泌药物)治疗恶性肿瘤。抗癌药物进入体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤也可杀灭远处转移的肿瘤，因此化疗是一种全身治疗。

但是由于传统化疗过程中，药物释放存在“时间不确定，总量不确定和位置不确定”的缺陷，导致临床用药只能通过“高频率、大剂量和全身给的方式”来达到治疗效果。这种治疗方法在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常器官、组织、细胞产生毒副作用，尤其是对分裂、增殖、比较快的细胞如骨髓造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞等。因此研制新型的化疗制剂，实验实现药物的定时、定量、定位释放，减小毒副作用，具有重要的临床应用价值。

目前新型药物制剂的研制，主要集中在如何有效实现药物的定位释放。具体的解决方法如1)利用纳米级药物载体系统，通过被动靶向作用将药物输送到肿瘤部位；2)利用药物载体系统表面的靶向功能修饰，通过主动靶向作用将药物输送到肿瘤部位。然而能够同时地实现“药物定时、定量、定位释放，减小毒副作用”的药物制剂，目前尚未发现相关文章及专利的报道。

发明内容

鉴于构建新型药物制剂来实现药物定时、定量、定位释放存在重要的临床意义。本发明提供一种稀土上转换光控药物释放纳米载体的制备方法。该纳米制剂的主要成分包括三方面：

1)稀土上转换纳米粒子核：其作用为将体外近红外激发光转换为紫外光。

2)介孔二氧化硅壳层：其作用为承载药物，提高整个载体颗粒的稳定性。

3)表面光敏分子偶氮苯及靶向分子叶酸修饰：表面光敏分子偶氮苯作为封孔分子，在药物载体运输过程中防止药物泄露；当到达肿瘤部位，在紫外光的照射条件下，其构象发生变化，从而将孔中的药物释放出来。表面靶向分子叶酸修饰，可提高整个纳米载体的靶向定位功能，使其选择性的聚集到肿瘤部位。

该纳米制剂实现“定时、定量、定位化疗”的基本原理为：

1)将制备好的稀土上转换光控药物释放纳米制剂通过静脉注射或局部注射的方式给药；

2)当制剂在靶向分子叶酸的作用下聚集到肿瘤部位后，在特定的部位用使用够穿透深部组织的近红外(波长980nm)激光直接照射靶部位；

3)穿透深部组织的激光首先被上转换纳米核吸收，从而产生相应的紫外光；

4)紫外光被表面光敏小分子偶氮苯吸收，其结构发生变化，从而控制药物释放出来。

该纳米制剂通过调节近红外激光的照射时间，照射强度，照射位置，从而可有效实现药物定时、定量、定位释放，减小毒副作用。稀土上转换光控药物释放纳米化疗制剂作用机理图如图1所示。

相对于传统的化疗制剂相比，利用这种稀土上转换光控药物释放纳米制剂具有诸多优势：

1)该制剂具有靶向聚集作用，能够实现在肿瘤部位的精准定位。

2)该制剂具有光控释放作用，没有外界近红外(波长980nm)激光照射条件下，药物被储存在制剂内，只有当近红外激发源照射肿瘤组织是，化疗药物才能被释放出来，能够实现在肿瘤部位的精准定时、定量释放。

3)此外，该纳米制剂具有荧光成像功能，可实现化疗过程的可视化。

本发明提供一种稀土上转换光控药物释放纳米载体的制备方法。具体涉及三个部分内容即1)稀土上转换纳米粒的合成；2)稀土上转换纳米粒包覆介孔硅壳层及表面光敏分子和靶向分子的修饰以及化疗药物阿霉素的包埋。组装得到的稀土上转换光控药物释放纳米化疗制剂具有结构稳定，粒径均一，具有靶向定位，光控药物释放等优点。目前尚未发现于此相关纳米制剂文章及专利的报道。

本发明首先，如图3投射电镜测试结果显示，利用溶剂热法制备稀土上转换纳米粒(左图)粒径小于50nm，粒度分布均匀，制备的稀土上转换光控药物释放纳米化疗制剂颗粒(右图)粒径小于100nm，粒度分布均匀。如图4粒径分析表明，制备好的稀土上转换光控药物释放纳米化疗制剂颗粒尺寸为98.3nm。如图5荧光发射光谱分析分析所示，制备的稀土上转换光控药物释放纳米制剂颗粒能够在近红外光激发器照射下，发出多重颜色的光如紫外光、绿光、红光等。如图6明场及暗场条件下照片显示，稀土上转换光控药物释放纳米制剂的宏观照片(明场条件)和近红外激光器照射条件下的荧光照片(暗场条件)。如图8进行药物释放实验表明，通过是否照射激光，可有效地控制药物释放。

本发明的稀土上转换光控药物释放化疗制剂制备方法，如图2所示：