[发明专利]稳定的药物亚微米悬浮剂及其制备方法

说明书

本申请是2009年9月16日提交的发明名称为“稳定的药物亚微米悬浮剂及其制备方法”的第200980137109.7号中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119要求2008年9月19日提交的第61/098,280号美国临时专利申请的优先权，所述专利申请以引用的方式整体并入本文中。

发明技术领域

本发明涉及使用用于稳定的低分子量聚合物的药物亚微米悬浮剂。更具体地，本发明涉及使用低分子量带电聚合物的药物亚微米悬浮剂，在亚微米悬浮剂中当将治疗剂变成亚微米颗粒和/或当治疗剂以亚微米颗粒形式存在时，所述低分子量带电聚合物用于稳定所述治疗剂。

发明背景

多年以来，制药业已经开发了包含治疗剂以及适于传递那些治疗剂的体系和/或介质的组合物。在眼、耳和鼻的领域，在开发包含适合向眼、耳或鼻传递治疗剂的体系和/或介质的流体药物组合物，特别是水溶液方面已经耗费了大量的精力。在这样的发展时期，可能遭遇到许多问题和困难。

例如，许多显现出期望的治疗特性的治疗剂也可显现出给开发用于传递这些制剂的药物介质造成困难的一种或多种特性。例如，治疗剂能显现出较高的疏水度并且形成悬浮液，这能引起那些制剂在水溶液中不期望地聚集。反过来，总的悬浮液能缺少均一性，因此能将不一致量的治疗剂传递给靶点。

在调节这些不期望特性的努力中，出于开发新稳定体系的目的，已经向药物介质中加入了许多诸如表面活性剂的材料。然而，最近的发现表明许多这些新体系能缺少生物相容性，并能导致人体组织产生疼痛感或其它不期望的影响。

在调节治疗剂的不期望的特性的其它努力中，已经发展了作为悬浮剂的眼部、耳部和鼻部药物组合物。在调节治疗剂方面，悬浮剂能特别有效，其显现出诸如疏水性、相对的水不溶性等特性。然而，当将作为悬浮剂传递的治疗剂传递至靶向人体组织时，其还能显现出较差的治疗活性。

增加治疗剂活性的一种方法是增加该制剂的表面积。例如，已经发现以亚微米颗粒或纳米颗粒形式提供的治疗剂能够增加治疗剂的表面积，并且与以较大颗粒形式提供的相同治疗剂相比能够显现出明显增加的活性。还发现这样的亚微米颗粒当作为亚微米悬浮剂的一部分传递时，其能够显现出增加的活性。然而，可能难以形成亚微米悬浮剂。例如，可能难以找到适当的材料(例如，研磨剂(milling agent))来协助形成亚微米颗粒，因为这样的材料在亚微米颗粒形成过程中通常需要显现出一种或多种期望特性(例如，湿润能力和/或低发泡)，并且当其最终成为亚微米悬浮剂的一部分时还将最终需要显现出一种或多种另外的期望特性(例如，稳定性和/或生物相容性)。

由此，期望提供药物亚微米悬浮剂(特别是亚微米眼用悬浮剂)、制备该悬浮剂的方法和/或适合形成该悬浮剂的材料，所述悬浮剂克服了一种或多种上述的困难、问题和缺点。

发明概述

因此，本发明涉及亚微米悬浮剂以及制备所述亚微米悬浮剂的方法。根据该方法，提供了治疗剂。所述治疗剂的初始平均流体动力学半径为至少约900纳米，更典型地为至少约1.0微米，甚至更加典型地为至少约1.3微米，甚至可能为至少2.0微米、4.0微米或更高。将治疗剂与聚合材料结混合来形成混合物。该聚合材料包括低分子量带电聚合物，并且可全部由或基本上全部由低分子量带电聚合物形成。然后加工所述混合物以将治疗剂颗粒变为较小的治疗剂亚微米颗粒，其中治疗剂的亚微米颗粒的平均流体动力学半径小于1微米，更典型地为不大于850纳米，然而更典型地为不大于700纳米。此后，当向混合物中加入一种或多种赋形剂和/或当进一步加工时，混合物优选变成亚微米悬浮剂。有利地，在加工期间和/或形成药物亚微米纳米悬浮剂时，低分子量带电聚合物抑制了颗粒和亚微米颗粒的聚集。

在优选实施方案中，治疗剂为受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)或非甾体抗炎剂(NSAID)(例如奈帕芬胺)。还在优选实施方案中，低分子量带电聚合物基本上全部或全部为羧甲基纤维素。

发明详述