[发明专利]稳定化的1,25-二羟基维生素D2和其制备方法

说明书

本申请是申请日为2009年3月12日，申请号为200980112429.7，发明名称为“稳定化的1,25-二羟基维生素D2和其制备方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请主张在2008年3月12日提交的美国临时专利申请第61/036,021号根据35U.S.C.§119(e)的权益。

技术领域

本公开总体涉及纯化形式的活性维生素D激素。更具体地，本公开涉及特别适于药物制剂的稳定化的1,25-二羟基维生素D₂。

背景技术

在1-α位具有羟基的维生素D化合物通常被认为是活化的维生素D化合物，它们的强力活性使得它们在近些年广受关注。然而，也已知这些活化的维生素D化合物在化学上是不稳定的，特别是在暴露于光和氧时，且在较高温度下储存稳定性差。将活化的维生素D化合物调配到药物制剂中会加剧这些稳定性问题。

美国专利第6,903,083(2005年6月7日)报道了通过由甲酸甲酯重结晶来纯化24-羟基维生素D₂和顺式-1α-羟基维生素D₂，以及其稳定性测试结果。

发明内容

本公开一方面提供了惊人地稳定的1,25-二羟基维生素D₂，其特征在于不含甲酸甲酯，优选完全不含甲酸甲酯。

本公开的另一方面提供了一种用于结晶1,25-二羟基维生素D₂的有效方法，从而以相对高产率制备稳定化的1,25-二羟基维生素D₂，所述方法包括由丙酮/水混合物结晶。

对于本文所述的组合物和方法，优选的特征，如组分、其组成范围、功能性质、替代物、条件和步骤可选自本文提供的各种实例。

从以下详细说明并结合附图其它方面和优点将对本领域普通技术人员是显而易见的。尽管组合物和方法允许有各种形式的实施方式，但是应理解以下说明包括具体实施方式，应理解本公开是说明性的，且不意在将本发明限制为本文所述的具体实施方式。

附图说明

为了进一步帮助理解本发明，附上两个附图。

图1和图2描述了与含甲酸甲酯的1,25-二羟基维生素D₂相比，本文公开的稳定化的1,25-二羟基维生素D₂的加速的稳定性测试。

具体实施方式

稳定化的1,25-二羟基维生素D₂的特征为不含甲酸甲酯且具有高纯度水平(如至少97％)。用于制备1,25-二羟基维生素D₂的方法可包括从丙酮/水混合物中结晶。

除非另有说明，稳定化的1,25-二羟基维生素D₂和结晶方法意在涵盖包括其它下文所述的可选要素、特征和步骤(包括附图中所示的那些)中一种或多种的任意组合的实施方式。

稳定化的1,25-二羟基维生素D₂为结晶的、存储稳定的，且特别适用于现代治疗制剂。研究已经表明根据本发明的稳定化的1,25-二羟基维生素D₂是惊人地稳定的。特别地，其特征在于热激(heat challenge)时和长存储期间分解速率降低。当制成药物剂型形式如软明胶胶囊时，根据本文的稳定化的1,25-二羟基维生素D₂将显示出优异的、意想不到的存储稳定性。

以高效液相色谱(HPLC)曲线(AUC)下的总面积计，稳定化的1,25-二羟基维生素D₂具有等于或大于97％(即至少97％)的纯度，优选至少98％的纯度或至少98.5％的纯度。所述稳定化的1,25-二羟基维生素D₂也不含甲酸甲酯。稳定化的1,25-二羟基维生素D₂物质可选地具有低浓度的1,25-二羟基前维生素D₂(如，优选不大于2.5％，不大于1％，或不大于0.5％)。