[发明专利]异吲哚并三唑化合物的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及异吲哚并三唑化合物的制备方法。

背景技术

1,2,3-三唑环是许多天然产物和生物活性物质的优势骨架，尤其是三唑并芳杂环作为重要的结构片段被广泛用于抗过敏和糖苷酶抑制剂的药物合成。异吲哚并三唑是三唑并芳杂环结构中一种新颖的药物合成骨架。据报道，目前合成异吲哚并三唑化合物的催化剂主要采用Pd-Cu、CuBTC-Pd MOF、 Pd-Cu/C等含Cu金属催化剂。虽然这些催化剂具有较好的催化效果，然而Cu对细胞的生物毒性限制了其在药物合成中的应用，因此，发展无铜催化叠氮和炔烃的点击化学反应合成异吲哚并三唑类化合物是亟待解决的问题。

本发明的目的是提供一种Selectfluor催化叠氮与炔烃在无铜条件下利用分子内环加成，高效、高选择性合成异吲哚并三唑化合物的方法。

本发明提供的异吲哚并三唑化合物的制备方法，包括下述步骤：在Selectfluor催化下，邻炔基苄基叠氮通过分子内环加成得到所述异吲哚并三唑化合物。

所述邻炔基苄基叠氮，异吲哚并三唑化合物的结构式分别如式（Ⅰ）和式（Ⅱ）所示。

其中式（Ⅰ）和式（Ⅱ）中的R¹分别表示连接在苯环上的1个取代基，所述R¹为氢、卤素原子、氰基、硝基、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、C6-C14的芳基、C1-C6的烷基取代的氨基；式（Ⅰ）和式（Ⅱ）中R²为氢、C1-C10的的烷基、C6-C14的取代或未取代的芳基、噻吩基或取代的噻吩基，其中所述的取代基数目为1个或2个，可以选自卤素原子、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、硝基、氰基。

上述制备方法中，式（Ⅰ）和式（Ⅱ）中的R¹进一步优选为氢或甲基；式（Ⅰ）和式（Ⅱ）中R²进一步优选为氢、正辛基、苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基或噻吩基。

上述制备方法中，所述Selectfluor催化剂是本领域技术人员所公知的一类含[N-F]⁺正离子的氟试剂，在本发明技术方案中，其可以选自1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮二环[2.2.2] 四氟硼酸盐、1-甲基-4-氟-1,4-重氮二环[2.2.2] 四氟硼酸盐中的任意一种。

上述制备方法中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂可为乙腈、1,2-二氯乙烷和N,N-二甲酰胺中的任意一种。所述溶剂无需经无水、无氧处理。

上述制备方法中，所述邻炔基苄基叠氮，Selectfluor试剂的摩尔比为1:1.2~1:4，进一步优选为1:1.2，1:2，1:4中的任意一种。

上述制备方法中，所述反应温度可为25℃-100℃，如25℃、60℃、80℃或100℃；所述反应时间可为22小时-28小时，如22小时、26小时或28小时。

上述制备方法中,反应终止后还需要经过洗涤、萃取、干燥、浓缩和柱层析等纯化过程得到产品。所述洗涤是包括水洗两次和饱和食盐水洗一次；所述萃取是以乙酸乙酯为萃取剂进行的；所述干燥是以无水硫酸镁或无水硫酸钠做干燥剂，干燥30分钟左右即可；所述浓缩就是采用减压蒸馏或旋转蒸发等方法将溶剂蒸干，；所述柱层析就是以硅胶为吸附剂，洗脱剂可以选择石油醚、正己烷正戊烷等饱和烷烃和乙酸乙酯的体积比为2-12：1，的混合溶剂。

本发明所提供的异吲哚并三唑化合物的制备方法科学合理，操作简单。该方法使用无铜催化剂，克服了铜在产物中残留而导致的细胞毒性，拓展了在药物合成领域中的应用。

附图说明

图1为例1制备的化合物3-苯基-8H-[1,2,3]三唑[5,1-a]异吲哚的¹HNMR图谱。

图2为例2制备的化合物3-(4-氯苯基)-8H-[1,2,3]三唑[5,1-a]异吲哚的¹HNMR图谱。

图3为例3制备的化合物5-甲基-3-苯基-8H-[1,2,3]三唑[5,1-a]异吲哚的¹HNMR图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。