[发明专利]一种增强纳米粒子生物相容性和稳定性的多齿仿生配体及其制备方法

说明书

本发明提供一种增强纳米粒子生物相容性和稳定性的多齿仿生配体及其制备方法。合成的仿生配体由末端为羟基或羧基的单封端的烷氧基聚乙二醇、具有邻苯二酚基团的羧酸化合物的羧酸基团分别与壳聚寡糖的氨基耦合而成。由于仿生配体与纳米粒子之间存在三种不同的界面作用力：包括邻苯二酚基团与金属的配位结合，两性结构形成胶束包裹纳米颗粒、配体带有的正电荷与纳米粒子之间的静电吸引，因此，通过引发界面的不同作用力与纳米粒子的表面进行自组装修饰，从而在粒子表面制备一层致密的保护膜，可以将纳米颗粒转移到水相中，得到良好分散性和稳定性的纳米粒子。本发明得到的水溶性纳米粒子可应用于磁共振成像(MRI)造影剂等生物成像领域。

技术领域

本发明属于纳米材料制备技术领域，特别涉及一种增强纳米粒子生物相容性和稳定性的多齿仿生配体及其制备方法。

背景技术

磁性纳米粒子，在物理、化学性质上表现出的不同于常规材料的奇异特性，在生物医药、催化、滤光吸收、磁介质和新材料等方面展示出了广阔的应用前景。特别是，利用磁性纳米粒子开展的针对肿瘤等重大疾病的检测与治疗研究也取得了瞩目的成果，其中包括以磁性纳米粒子为核心的磁共振分子影像探针为肿瘤诊断提供了有效的研究手段。

磁性纳米材料的应用对其制备方法和表面特性有着较高的要求，目前，较常用的有金属合金、氧化铁、铁氧体、氧化铬等。为了满足磁性和稳定性的应用要求，制备形状相同、尺寸均一的磁性纳米粒子一直是材料科学的研究热点。更具体而言，目前临床用商品化的磁性纳米粒子是采用共沉淀法制备的，在共沉淀法中，二价和三价铁离子在碱性条件下生成水溶性的纳米粒子，此制备方法较简单，但所得到的粒子尺寸单分散性较差且易团聚。

近年来，大量的研究表明，采用高温分解法可克服上述所面临的缺陷，能够得到晶体质量高且粒径均一的纳米粒子，但此方法得到的疏水性粒子被油溶性分子包覆，只能溶解或分散于非极性或弱极性的有机溶剂中，在生物应用时需要经过水溶性配体交换或其它表面修饰，但适用于这些方法的配体要求与铁离子具有更强配位能力，并兼顾水溶性的作用，为提高表面配体自由交换的效率，开发一种以更强的作用吸附在纳米粒子表面又能更好地维持粒子稳定的配体分子就成为重要的目标。

现有的技术方法中，传统的硅烷偶联剂首先水解产生硅醇键(Si-OH)，再与氧化铁纳米粒子表面富含的-OH缩合，形成Fe-O-Si键，然而同时硅烷分子之间也可能发生交联缩合反应，从而在纳米粒子表面形成多分子层，影响了纳米粒子的水溶性和尺寸及磁感应强度。近年来，Journal of American Chemical Society，2005,127,12387公开了一种使用亲水性2,3-二巯基丁二酸(DMSA)配体交换纳米粒子表面的疏水性配体制备出可在水中及PBS中溶解并稳定的Fe₃O₄纳米粒子的方法。虽然，通过此种配体置换法得到的纳米粒子水合半径相对较小，但对置换效率及程度的控制仍较为困难。

Langmuir,2005,21,3096采用烷基膦酸酯(alkylphosphonate)类表面活性剂与乙氧基化脂肪醇或磷脂复配体系，得到了水溶性的MFe₂O₄(M＝Fe,Mn,Co)纳米粒子。然而这种两性聚合物包裹的方法在粒子周围引入的疏水层有可能会降低磁性纳米粒子磁性能，进而降低MR造影增强效果，并且增加了粒子的水合半径，进而影响粒子的体内分布行为及血液循环行为。

通过模仿具有特殊功能生物体的化学结构和性能，为人们设计合成新材料提供了思路和途径。海洋蚌类几乎可以将自身黏附到任何材料的表面上，通过研究发现，在黏附过程中起主要作用的是一种从海洋蚌类中提取的物质3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)中的邻苯二酚基团(catechol)，它可以与其他材料表面形成很强的氢键，因此被广泛用于设计合成新型功能材料。

发明内容