[发明专利]一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型II及其制备方法

权利要求书

1.一种式(I)所示阿普司特的晶型II，

其特征在于：

i)其差热分析显示在100-180℃之间只有一个吸热峰，为150±3℃；

ii)热失重显示不含结晶溶剂；

iii)熔点为146-151℃；

并且其X-射线粉末衍射图在2θ±0.2同时具以下特征吸收峰：11.2，13.2，13.5，13.8，14.7，16.2，17.9，18.7，20.2，20.7，27.0。

2.根据权利要求1所述的阿普司特晶型II，其特征在于其X-射线粉末衍射图在2θ±0.2具如下特征吸收峰：10.666,11.290,12.573,13.203,13.541,13.874,14.724,16.223,17.924,18.751,20.290,20.725,21.531,21.989,22.778,23.194,25.265,25.641,26.587,27.022,27.596,28.226,29.112,29.667,30.934,32.035,33.023,33.597,34.207,34.915,36.222,39.625,40.351,41.080,43.804。

3.权利要求1所述的阿普司特晶型II，其特征在于其具有如附图2，附图5，附图6，附图8，附图12，附图14，附图16或者附图17所示的X-射线粉末衍射图。

4.一种制备权利要求1-3任一项所述的阿普司特晶型II的方法，其特征在于所用溶剂是由丙酮和水组成的混合溶剂，并且，

i)将阿普司特加热用丙酮溶解,然后冷却至40℃以下，接着

ii)搅拌下缓慢滴加相当于0.5-3倍丙酮量的水，加入或者不加入晶型II的晶种，继续搅拌30～180分钟，然后

iii)继续加入相当于2-6倍丙酮量的水，于10-60℃下搅拌1-24小时,然后

iv)过滤，烘干得到阿普司特晶型II。

5.一种制备权利要求1-3任一项所述的阿普司特晶型II的方法，其特征在于所用溶剂是由丙酮和水组成的混合溶剂，将阿普司特晶型A,B,C,D,E,F或G混悬于丙酮和水的混合溶剂 中，接着于30℃-回流温度下搅拌1-48小时，然后冷却过滤，烘干得到阿普司特晶型II。

6.一种药物组合物，其含有权利要求1－3任一项所述的阿普司特晶型II作为药物活性成分和药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的药物活性成分中阿普司特晶型II的含量为1-100％。

8.权利要求1－3任一项所述的阿普司特晶型II在制备用于治疗可通过抑制TNF-α产生来改善的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自银屑病，银屑病关节炎，强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、白塞病患者口腔溃疡、慢性皮肤肉样瘤，巨细胞动脉炎、帕金森病、结节性痒疹，扁平苔藓、复杂性口腔病、狼疮、肝炎、葡萄膜炎、干燥综合征、抑郁、间质性膀胱炎、外阴痛、前列腺炎、骨关节炎、弥漫性大B细胞瘤、多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、子宫内膜异位、坏疽性脓皮病或慢性阻塞性肺病。

9.权利要求1－3任一项所述的阿普司特晶型II在制备用于治疗可通过抑制PDE4来改善的疾病或病症的药物中的用途，其中所述的疾病或病症选自:HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、囊性纤维化、感染性休克、败血症、内毒性休克、血流动力学休克、败血症综合征、缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病，纤维化疾病、银屑病关节炎，恶病质、移植排斥、移植物抗宿主病、自体免疫性疾病、类风湿性脊椎炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、麻风病中的麻风结节性红斑、辐射损伤和高氧肺泡损伤。

10.权利要求1－3任一项所述的阿普司特晶型II在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤、白血病和实体瘤。