[发明专利]一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型II及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿普司特晶型II，具体地说，涉及一种磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子抑制剂阿普司特的晶型II、药物组合物及其制备方法，以及使用该晶型治疗各种疾病或病症的用途。本发明属于药物化学领域。

背景技术

众所周知，结晶溶剂不同或结晶方法差异,如结晶温度，冷却速度的不同，搅拌或静置等,会产生不同的晶型，而不同的晶型具有不同的稳定性和溶解性，有时甚至在体内的生物利用度不一样。因而在药物开发中需要寻找一种获得高纯度的且热力学稳定的晶型非常必要，并且该方法易于重现且适合工业大规模的制备。另外，X-射线粉末衍射图(XRPD)、红外图谱(IR)、差热分析图谱(DSC)以及热失重图谱(TG)是确定晶型的一种有效手段。

阿普司特(Apremilast,化合物I,化学名：(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子抑制剂，特定作用于单磷酸环腺苷酸(cAMP)，PDE4抑制可导致细胞内cAMP水平升高，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。结构式如下：

该药物已于2014年3月在美国获准上市，用于治疗银屑病性关节炎。然而，关于该药物的晶型文献报道主要有中国专利CN102702070A，该专利总共报道了阿普司特的固体形式有形式A,B,C,D,E,F和G，共7种固体形式或晶型，根据其报道的有关XRPD图，DSC图以及TGA图及数据，现总结如下，见表一。

其中晶型C、D、E及G为溶剂化物，不适合药用，晶型A、B及F为非溶剂化物或基本不含溶剂，celgene仅对形式B(即晶型B)和形式F(即晶型F)提出了权利要求。该专利同时报道了各种晶型之间的互变现象和结果，而对于每一个晶型的制备方法并无具体实施例，因而难以重现。

表一、CN102702070A报道的阿普司特晶型的数据

专利CN102702070A报道的阿普司特的A,B,C,D,E,F和G这7种固体形式或晶型中，晶型 B被认为是热力学最稳定的晶型，易于储存，适合用于制剂的加工。然而，Celgene的市售商品Otezla的有效期仅为一年，这对商业化的产品来说是极为不利的。因而需要找到一种热力学更稳定的晶型，有利于原料和制剂的长期储存，同时又不影响体内的生物利用度，甚至体内生物利用度优于现有晶型B。

发明内容

本发明提供了一种新颖的稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型II、组合物及用途，本发明还提供简单的适合工业化的制备阿普司特晶型II的方法。另外，本发明也提供了一种阿普司特混晶的制备方法，即制备含阿普司特晶型II和阿普司特晶型B的混晶的方法。

尤为重要的是，本发明的阿普司特晶型II在热力学稳定性方面均要优于现有报道的阿普司特各种晶型，如阿普司特晶型A,B,C,D,E,F或者G。

并且，在某些方面，本发明的阿普司特晶型II在体内的生物利用度优于现有的阿普司特晶型B。

CN201410335852.6涉及制备阿普司特及其中间体的产业化方法，CN201410420960.3涉及一种稳定的不含溶剂化物阿普司特晶型I及其制备方法，均为本申请技术上相关的专利申请，其专利申请全文将引入本申请。

本发明不含溶剂化物的阿普司特晶型II特征如下：

一种式(I)的不含溶剂化物的阿普司特晶型II，

其X-射线粉末衍射图(XRPD)在2θ±0.2具如下典型特征吸收峰：