[发明专利]1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐

说明书

本申请是申请日为2009年12月16日、发明名称为“1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐”的中国专利申请200980151274.8的分案申请。

发明领域

本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(本文被称为化合物I)的新型盐形式、包含这种盐形式的药物组合物、用于形成这种盐形式的方法以及这种盐形式在医学治疗中的用途。此外，本发明还涉及本文所述的化合物I的新型盐形式的特定多晶型物、和包含这些多晶型物的药物组合物、用于获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。

发明背景

鉴定可方便地制备、配制以及施用于患者的药物形式是非常重要的。

此外，重要的是，在口服药物组合物的制备中，药物是在施用于患者后提供可靠且可重现的血浆浓度的形式。

药物的化学稳定性、固态稳定性和“贮藏期限”也是特别重要的因素。药物及含有其的组合物应理想地能够被有效地储存相当长一段时间，而不呈现该活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸水性及溶解度)的显著改变。

此外，能够提供呈尽可能化学纯形式的药物也很重要。

已知无定形药物材料在此方面可能存在一些问题。例如，此等材料通常难以处理及配制，提供不可靠的溶解度，并且发现其通常不稳定且化学上不纯。

因此，熟练技术人员应了解，如果可容易地以稳定的结晶形式获得药物，则可解决许多上述问题。因此，在制备商业上可行且医药上可接受的药物组合物中，重要的是只要有可能就提供基本上结晶且稳定形式的药物。然而，应注意该目标未必能实现。的确，仅仅根据分子结构，通常不可能预测原样或呈盐形式的化合物的结晶性质如何。这仅可根据经验确定。

WO2004/103306，其全部内容以引用方式并入本文，揭示了能够抑制EDG受体的系列化合物。WO2004/103306教导了本文所公开的化合物是用于治疗由淋巴细胞介导的多种医学病况如移植排斥、自身免疫病况和癌症的潜在有用药剂。可能病况之全部列表引述于WO2004/103306的第13页第9行至第14页第3行。公开于WO2004/103306中的一种特定化合物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)，其结构如下所示。

然而，WO2004/103306未公开化合物I的任何盐或结晶形式。

发明概述

第一方面，提供化合物I的半富马酸盐。

另一方面，提供化合物I的半富马酸盐的结晶形式A。

另一方面，提供化合物I的半富马酸盐的结晶形式B。

另一方面，提供化合物I的半富马酸盐的结晶形式C。

另一方面，提供化合物I的半富马酸盐的结晶形式D。

另一方面，提供化合物I的半富马酸盐的结晶形式E。

另一方面，提供用于制备化合物I的半富马酸盐的结晶形式C的方法，其包括以下步骤：

(i)提供含有化合物I的半富马酸盐的溶液；及

(ii)使该溶液经受一段时间的降低的温度和/或压力条件以便形成化合物I的半富马酸盐的C型晶体。

附图概述

图1示出化合物I半富马酸盐的结晶形式A的代表性XRPD-衍射图。

图2示出化合物I半富马酸盐的结晶形式B的XRPD-衍射图。

图3示出化合物I半富马酸盐的结晶形式C的代表性XRPD-衍射图。

图4示出化合物I半富马酸盐的结晶形式D的XRPD-衍射图。

图5示出化合物I半富马酸盐的结晶形式A的代表性FT-拉曼光谱。

图6示出化合物I半富马酸盐的结晶形式B的代表性FT-拉曼光谱。

图7示出化合物I半富马酸盐的结晶形式C的代表性FT-拉曼光谱。

图8示出化合物I半富马酸盐的结晶形式D的代表性FT-拉曼光谱。

图9示出化合物I半富马酸盐的结晶形式E的FT-拉曼光谱。

发明内容

化合物I的半富马酸盐