[发明专利]一种依度沙班的合成方法

权利要求书

1.一种制备化合物(1)的方法：其特征在于步骤如下

[步骤1]：将化合物(2)加入到C2-C4的腈的溶剂中，在酸性条件下，脱除N-Boc保护基，生成化合物(2-a)；

其中Boc表示叔丁氧羰基

[步骤2]：在步骤1的反应液中，先用叔胺处理，然后加入化合物(3)反应，

反应结束后用碱液进行处理反应液。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1所述C2-C4腈溶剂是乙腈，所述酸性条件的酸为盐酸、三氟乙酸、甲基磺酸。

3.根据权利要求1所述的方法，步骤2中所用的叔胺为三乙胺，叔胺分次加入或者一次性加入。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所用化合物(3)的量在化学计量上相对于化合物(2)为1.0至1.2摩尔当量。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物(3)或者所述叔胺的添加在0℃至35℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所用叔胺的量在化学计量上相对于化合物(2)为4.5至6.5摩尔当量。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为选自：三乙胺，碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。

8.根据权利要求1所述的方法，所得产物化合物(1)的粗品用10重量倍的体积比为乙酸乙酯：丙酮＝1：1的溶剂溶解，4℃冰箱静置12小时，过滤，洗涤，干燥得类白色结晶。

9.化合物(1-a)的制备方法，包括以下步骤：

化合物(1)用对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸处理获得化合物(1-a)。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：

(1R,2S,5S)-2-({2-[5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯的制备

1000mL的反应瓶中加入560mL乙腈、560.0g(1S,2R,4S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐，搅拌，25±2℃加入64.9g三乙胺，搅拌10min，加入47.5g 2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯一盐酸盐，升温至60℃，60±2℃反应6h，降温至25℃，25±2℃反应16h，TLC检测无原料点，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1，

反应完毕后，加入纯水析晶，冷却至10℃，10±2℃保温析晶1h，抽滤，滤饼用水洗涤，50℃鼓风干燥10h，得51.4g白色固体，

N-(5-氯吡啶-2-基)-N^′-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺的制备

10L的反应瓶中加入2560mL乙腈、128.0g(1R,2S,5S)-2-({2-[5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯，搅拌，25±2℃加入131.4g甲基磺酸，保温反应2h，TLC检测无原料点，降温，10℃加入152.2g三乙胺，搅拌10min，依次加入70.6g 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐、40.7g 1-羟基苯并三唑和62.9g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，升温至25℃，25±2℃反应18h，TLC检测无原料点，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1，反应结束后，降温至10℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液，10±2℃保温析晶1h，抽滤，滤饼用水洗，45℃鼓风干燥12h，得125.3g类白色固体，该固体用10重量倍的体积比为乙酸乙酯：丙酮＝1：1的溶剂溶解，4℃冰箱静置12小时，过滤，洗涤，干燥得类白色结晶，

N-(5-氯吡啶-2-基)-N^′-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物的制备

500mL的反应釜中加入220mL二氯甲烷、20.9g N-(5-氯吡啶-2-基)-N′-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺，搅拌使固体全部溶解，25±2℃加入38.2ml1mol/L的对甲苯磺酸乙醇溶液，反应1h，反应结束后，减压除浄溶剂，向残余物中加入313.5mL 85％的乙醇水溶液，60±2℃保温1h，降温至10℃抽滤，25℃真空干燥至恒重，得23.0g白色固体。