[发明专利]一种依度沙班的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，所述化合物N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺及其一水合物的制备，该化合物对活化凝血因子X(FXa)具有抑制作用，可用在血栓疾病中作为预防和/或治疗药物。

背景技术

化合物(1)即依度沙班，化学名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺，制剂中使用甲苯磺酸盐。它是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。其通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物，其对FXa的选择性比FIIa高10⁴倍。日本国内外临床试验均证实甲苯磺酸依度沙班可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE，且安全可靠。(专利文献1至4)

现有技术文献

专利文献1、CN1894238A

专利文献2、US7365205B2

专利文献3、WO2008156159A1

专利文献4、TW200909437A

已发现，在文献1和文献2的公开的制备化合物(1)的方法中提到，产品后处理繁琐，溶剂消耗量大，并且产品的纯化需要过硅胶柱，结果是，证实其方法不适合工业化生产。

在文献3和文献4中公开的制备化合物(1)的方法中提到，产品步骤长，结果是，证实其方法纯度低，杂质含量高。

因此，本发明的目标是解决这些问题，并且提供用于工业化制备化合物(1)的新方法，该化合物(1)是制备化合物(1-a)的重要中间体。

发明内容

本发明提供一种制备下式化合物(1)的方法：

所述方法如下：

[步骤1]：将化合物(2)加入到C2-C4的腈的溶剂中，在酸性条件下，脱除N-Boc保护基，生成化合物(2-a)。

其中Boc表示叔丁氧羰基

[步骤2]：在步骤1的反应液中，用叔胺处理，再与化合物(3)反应，反应结束后用碱液进行处理反应。

本发明的制备方法中，其中所述C2-C4腈溶剂是乙腈。

本发明的制备方法中，其所述提供酸性条件的酸为盐酸、三氟乙酸、甲基磺酸，优选甲基磺酸。

本发明的制备方法中，步骤2中所用的叔胺为三乙胺。

本发明的制备方法中，步骤2中所用的叔胺为分次加入或者一次性加入，优选一次性加入。

本发明的制备方法中，其中所用化合物(3)的量在化学计量上相对于化合物(2)为1.0至1.2摩尔当量，优选1.1摩尔当量。

本发明的制备方法中，其中所述化合物(3)或者所述叔胺的添加在0℃至35℃，优选10℃。

本发明的制备方法中，其中所用叔胺的量在化学计量上相对于化合物(2)为4.5至6.5摩尔当量，优选5.0摩尔当量。

本发明的制备方法中，其中所述后处理碱为有机碱如：三乙胺，无机碱如：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠，优选碳酸氢钠。

本发明还提供化合物(2)的制备方法

其中Boc表示叔丁氧羰基

用化合物(4)的混悬液

其中Boc表示叔丁氧羰基

在碱性条件下与化合物(5)反应合成化合物(2)

本发明还提供化合物(1-a)的制备方法：

化合物(1)用对甲苯磺酸或者对甲苯磺酸处理获得化合物(1-a)。

本发明的有益效果：本发明以化合物(2-a)制备化合物(1)总收率为78-84％，纯度高于99％，远远高于对比文件中的收率和纯度，化合物(1)是制备已知作为FXa抑制剂的化合物(1-a)的重要中间体。具体而言，本发明与传统方法相比，在化合物(1)的制备过程中，显著提高了收率，纯度，操作简单，适合工业化生产。