[发明专利]一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐及其制法和应用。

背景技术

神经元的早期发育包括一系列形态变化，如神经突起的生长、延伸、轴突和树突的分化和神经突触的成熟等过程(Polleux and Snider,Cold Spring Harb Perspect Biol,2010,2:a001925；Lewis et al.,J Cell Biol,2013,202:837-48)。这些发育过程的精密调控决定了神经元准确的形成联系并组成复杂的神经网络，由此调控我们的学习、记忆、情感等神经活动。在神经退行性疾病和神经损伤等脑疾病中，神经突起的断损、萎缩和神经元死亡是病情发展的主要标志(Medana and Esiri,Brain,2003,126:515-30)。因此，寻找能够有效促进前体细胞向神经元分化以及神经突起生长的药物将是治疗这些疾病的重要手段。对于这些疾病的治疗一般采取的主要方法包括保护神经元在损伤或应激的情况下更好的存活、促进神经元的新生分化和促进神经突起的再生或重新生长、延长，由此使神经元保持或重新形成正常的联系，确保神经网络的稳定性和可塑性。

此外，在神经退行性疾病(如阿尔茨海默症)和情感紊乱(如抑郁症)等疾病中，通常会出现神经突触传递和神经环路构筑的异常，由此导致认知功能和记忆障碍。因此，开发促进认知和记忆的药物亦是治疗这些疾病的关键。神经元之间的传递依赖于相互间形成的一个特殊结构——神经突触。人体中枢神经系统中的神经突触分为兴奋性突触和抑制性突触，两种神经突触在数量上的动态平衡对于脑部的信息处理与思维活动十分重要(McAllister,Annu Rev Neurosci,2007,30:425-50)。其中，兴奋性突触的正常功能是决定学习与记忆能力的基础。兴奋性突触具有独特的突触后结构——树突棘(dendritic spines)，即位于神经元树突上的棘状小突起(Hering and Sheng,Nat Rev Neurosci,2001,2(12):880-8)。近年来越来越多的研究表明，树突棘是学习与记忆障碍、以及多种神经疾病的受损位点。因此，针对树突棘的形态、分子组成和电生理性质进行药物设计或干预是治疗这些疾病的重要方法之一。

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐。

本发明的另一目的在于提供上述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的应用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐，具有如式(1)所示的化学结构：

式(1)中：X是或者S(硫原子)中的一个，其中的R基团是CH₃、C₂H₅、n-C₃H₇、n-C₄H₉、n-C₅H₁₁或者H中的一个；m是0、1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的一个；n是0或者1中的一个；式中的数字1、2、3、4、5、6、7和8指示手性中心位置，该位置的构型是R或者S构型中的一种。

所述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐，其形式为光学异构混合物或光学纯单体(左旋或右旋体)。

上述一叶萩型生物碱二聚体类化合物或其可药用盐的第一种制备方法，包括以下步骤：(1)将左旋一叶萩碱((-)-Securinine)和叠氮基三甲基硅烷(Me₃SiN₃)进行反应，得到化合物S-SN-1和R-SN-1；(2)将化合物S-SN-1和R-SN-1分别与氢气进行反应，分别得到化合物S-SN-2和R-SN-2；(3)将化合物S-SN-2和R-SN-2分别与不同碳链长度的二酰氯进行反应，分别得到一叶萩碱二聚体类化合物SN0-L2、SN0-L3、SN0-L4、SN0-L5和SN0-L6；

其中，左旋一叶萩碱结构式为：

化合物S-SN-1结构式为：

化合物R-SN-1结构式为：

化合物S-SN-2结构式为：

化合物R-SN-2结构式为：

化合物SN0-L2结构式为：