[发明专利]一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法

权利要求书

1.一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入BIMAH催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8-16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)；

(2)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)以溶剂E溶解后，加入缚酸剂D，0～5℃下滴加磺酰氯F，滴完之后在20～30℃下搅拌1～8h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)；

(3)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)溶于溶剂G中，加入2～5当量的叠氮化物H，在30～100℃下搅拌8～16h，加水稀释后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)；

(4)将(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)以溶剂I溶解后，加入钯碳氢化，在20～30℃下搅拌16～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱得阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)；

其中，催化剂A是由DIOP、BINAP、Josiphos等磷配体中的任意一种与BIMAH配体及钌氯苯制备而来的BIMAH系列催化剂；

碱B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、氨基钠中的任意一种；

溶剂C是甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、乙腈中的任意一种或多种的混合；

缚酸剂D为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种；

溶剂E为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合；

磺酰氯F为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯中的任意一种；

溶剂G为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、氮甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或多种的混合；

叠氮化物H为叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种；

溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合。

2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂A与1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)的投料摩尔比为1：100～1：100000。

3.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)与碱B的投料摩尔比为20：1～30：1。

4.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)与缚酸剂D、磺酰氯F的投料摩尔比为1:1:1～1:5:10。

5.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的钯碳与(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)的投料质量比为1:100～1:20。