[发明专利]一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成领域，主要是提供一种阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成方法。

背景技术

阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)，PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑块型银屑病。[张建忠.2014年3月FDA批准新药概况[J].上海医药,2014,35(9):61-62]，[宋顺德,汤慧芳.环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展[J].浙江大学学报(医学版),2014,3:353-358]。

Celgene公司首先在一系列专利和文献中公开了制备阿普斯特方法(Muller et al.Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNF α levels.US 6020358,2000；Muller et al.(+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetyl-aminoisondoline-1,3-dione:and methods of synthesis and compositions thereof.US 7427638,2008；Hon-Wah Man et al.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(6):1522-1524.)，合成路线主要如下：

该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普斯特。由此可见手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。由手性胺中间体可以直接制备阿普斯特，工艺简便快速，适合工业化生成，因此该中间体具有广泛的应用前景。但是在此类工艺中，手性胺中间体需要使用N-乙酰-L-亮氨酸来进行手性拆分，将导致手性胺中间体收率偏低，阿普斯特的合成成本价格偏高。

Celgene公司随后对手性胺中间体的合成方法进行改进。US20130217918公开了以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛等原料经手性诱导直接制备手性胺中间体的多种合成路线。其中经(S)-α-苯乙胺手性诱导的主要有以下三种合成路线。

第一种是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料，经手性诱导生成烯胺化合物，再经还原和脱N-苄基保护制得手性中间体。第二和第三种则以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，同样通过使用手性试剂加成诱导出手性，并且经加成、脱保护等步骤制得手性胺中间体。以上的手性合成方法与拆分相比，具有成本降低、产率提高和经济环保等优点，但是也有一定的局限性，如工艺周期长，难以实现工业化或使用的试剂价格比较高昂等。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低廉、产品质量良好的新的合成(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的方法。

本发明的目的是通过下列技术措施实现的：

一种合成阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)的新工艺，包括以下步骤：

(1)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入BIMAH系列催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8-16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)。