[发明专利]一种曲尼司特的合成方法

权利要求书

1.一种曲尼司特的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：

a、将3,4-二甲氧基苯甲醛在弱碱存在下与丙二酸发生Knoevenagel反应，生成3,4-二甲氧基肉桂酸；

b、将3,4-二甲氧基肉桂酸在酰化缩合剂存在下与邻氨基苯甲酸甲酯发生缩合反应，生成曲尼司特甲酯；

c、将曲尼司特甲酯在无机碱的存在下水解得到曲尼司特。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，a步骤反应溶剂选自吡啶、四氢呋喃、二甲苯、甲苯、二氧六环中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，a步骤所述弱碱为吡啶；反应温度是60～130℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，b步骤反应溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，b步骤所述酰化缩合剂为DCC；缩合反应温度0-30℃。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，c步骤所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，a步骤反应溶剂和弱碱为吡啶，反应温度为90±2℃；b步骤反应溶剂为二氯甲烷，酰化缩合剂为DCC，反应温度为0-5℃；c步骤中所述无机碱为氢氧化钠。

8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于具体工艺操作如下：

a、在反应釜中加入丙二酸、干燥的吡啶，搅拌均匀后加入3,4-二甲氧基苯甲醛，升温至90±2℃，反应2～3h，反应液稍冷后倒入冰水中，用浓盐酸调节pH至2～3，抽滤，滤饼用冰水洗涤至滤液pH至5～6，干燥得3,4-二甲氧基肉桂酸；

b、在反应釜中加入3,4-二甲氧基肉桂酸、二氯甲烷、DCC，反应液冷却至0-5℃，分批加入邻氨基苯甲酸甲酯，搅拌反应1h，室温反应5～6h，过滤除去DCU，滤液减压除去二氯甲烷，所得固体用乙醇打浆，抽滤，减压干燥得曲尼司特甲酯；

c、在反应釜中加入曲尼司特甲酯、乙醇、10％NaOH溶液，回流1～1.5h，将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调节pH至3～4，静置，抽滤，滤饼用冰水洗涤至滤液pH至6-7，干燥得粗品，再用95％乙醇重结晶，抽滤，减压干燥得黄色固体即为曲尼司特。

9.根据权利要求1-8任一项所述合成方法，其特征在于，所述a步骤中3,4-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔比为1:1～1:4；所述b步骤中酰化缩合剂与3,4-二甲氧基肉桂酸的摩尔比为1：1～1：1.5。

10.根据权利要求9所述合成方法，其特征在于，所述a步骤中3,4-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔比为1：1.5；所述b步骤中3,4-二甲氧基肉桂酸与酰化缩合剂的摩尔比为1：1.1。