[发明专利]一种曲尼司特的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体说的是一种曲尼司特的合成方法。

背景技术

曲尼司特(I)，化学名为N-(3,4－二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸，外观为淡黄色结晶性粉末，无臭，味甜酸。不溶于水，易容于热的乙醇，熔点212～213℃。分子式：C₁₈H₁₇NO₅分子量：327.34，其分子结构是为：

曲尼司特是一种过敏介质阻滞剂，可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应。具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用，阻止其脱颗粒。从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放，对于lgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。

曲尼司特投放市场以来，由于其确切的疗效，深受患者欢迎。曲尼司特常用的制备方法如下，第一种使用邻氨基苯甲酸与米氏酸回流生成的中间体在吡啶催化作用下与3,4-二甲氧基苯甲醛发生Knoevenagel反应，最终得到曲尼司特。第二种以桂皮酸为原料，经过二氯亚砜酰化后形成酰氯，最终与邻氨基苯甲酸生成的酰胺产品即曲尼司特。现有的合成方法收率较低，生产成本较高，对环境污染较大，仅适用合成少量用于实验研究的曲尼司特。大量制备曲尼司特的工艺鲜有报道。

发明内容

为了解决现有技术中曲尼司特制备过程中产率较低、成本高的问题，本发明提供一种曲尼司特的合成方法。

本发明的技术方案如下：

a、以3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，在碱存在下与丙二酸发生Knoevenagel反应，生成3,4-二甲氧基肉桂酸；

b、将3,4-二甲氧基肉桂酸在缩合剂存在下与邻氨基苯甲酸甲酯发生缩合反应，生成曲尼司特甲酯；

c、将曲尼司特甲酯在碱的存在下水解得到曲尼司特。

对上述各步反应条件进行探讨，找到了较佳的反应条件，经多次的生产结果证明：工艺稳定可靠，操作简单，收率高，降低了生产成本。

a步骤反应溶剂选自吡啶、四氢呋喃、二甲苯、甲苯、二氧六环中的一种或几种。a步骤所述碱为吡啶或哌嗪；反应温度是60～130℃。

b步骤反应溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种。b步骤所述酰化缩合剂为DCC；缩合反应温度0～5℃。

c步骤所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

上述合成方法的优选方案，a步骤反应溶剂和碱为吡啶，反应温度为90±2℃；b步骤反应溶剂为二氯甲烷，酰化缩合剂为DCC，反应温度为0-5℃；c步骤中所述无机碱为氢氧化钠。

具体工艺操作如下：

a、在反应釜中加入丙二酸、干燥的吡啶，搅拌均匀后加入3,4-二甲氧基苯甲醛，升温至90±2℃，反应2～3h，反应液稍冷后倒入冰水中，用浓盐酸调节pH至2～3，抽滤，滤饼用冰水洗涤至滤液pH至5～6，干燥得3,4-二甲氧基肉桂酸；

b、在反应釜中加入3,4-二甲氧基肉桂酸、二氯甲烷、DCC，反应液冷却至0-5℃，分批加入邻氨基苯甲酸甲酯，搅拌反应1h，室温反应5～6h，过滤除去DCU，滤液减压除去二氯甲烷，所得固体用乙醇打浆，抽滤，减压干燥得曲尼司特甲酯；

c、在反应釜中加入曲尼司特甲酯、乙醇、10％NaOH溶液，回流1～1.5h，将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调节pH至3～4，静置，抽滤，滤饼用冰水洗涤至滤液pH至6-7，干燥得粗品，再用95％乙醇重结晶，抽滤，减压干燥得黄色固体即为曲尼司特。

所述a步骤中3,4-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔比为1:1～1:4；所述b步骤中酰化缩合剂与3,4-二甲氧基肉桂酸的摩尔比为1:1～1:1.5。优选所述a步骤中3,4-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔比为1：1.5；所述b步骤中3,4-二甲氧基肉桂酸与酰化缩合剂的摩尔比为1：1.1。

本发明的曲尼司特的生产方法如下：

原料：

生产工艺：

以3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经吡啶/哌嗪催化与丙二酸发生缩合反应合成3,4-二甲氧基肉桂酸，后者再与邻氨基苯甲酸甲酯缩合、水解、精制得到曲尼司特，合成路线为：