[发明专利]一种头孢妥仑匹酯母核的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，特别是头孢妥仑匹酯母核的合成方法。

背景技术

头孢妥仑酯是第三代口服头孢菌素类抗生素,是1994年由日本明治制果公司开发的,用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的感染,尤其是对葡萄球菌属,包括肺炎链球菌在内的链球菌属的革兰氏阳性菌,大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌,都显示出了很强的抗菌活性。由于头孢妥仑酯抗菌谱广,因而被广泛应用于临床。头孢妥仑匹酯母核化学名为(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是生产头孢妥仑酯的重要中间体。近年来，我们正致力于离子液体的合成与应用，将离子液体作为反应介质用于头孢类药物的合成工艺中，是经济实用环境友好的清洁生产新技术。

离子液体(ionicil quids)是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳定性好，对许多无机化合物和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽等。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用。作为一种新型环境友好的反应介质，离子液体可以避免有机溶剂挥发对环境造成污染，同时可以提高反应活性，易与产物分离，在有机合成工业中具有广阔的应用前景，其开发研究正日益受到人们的广泛关注。

Heck反应是在金属钯催化下由卤代芳烃合成烯基取代芳烃化合物的重要方法。

以离子液体为反应介质，在金属钯催化剂的作用下，利用Heck反应合成头孢妥仑匹酯母核至今尚未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种利用Heck反应，在离子液体中合成抗生素类药物的方法。

本发明的技术方案：本发明所公开的头孢妥仑匹酯母核的合成方法：将定量的式(Ⅰ)所示的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸，式(Ⅱ)所示的4-甲基-5-卤代噻唑，式(Ⅲ)所示的离子液体，无机碱或有机碱，醋酸钯和三苯基膦加入反应器中，于10～150℃下反应1～10小时结束，再经后处理得到式(Ⅳ)所示的头孢妥仑匹酯母核，

式(Ⅲ)中，R为碳原子数1～10的烷基，L^-为BF₄^-或BF₆^-。

反应式如下：

进一步地，所述式(Ⅱ)中X为卤族元素中的氯、溴或碘。

进一步地，所述后处理为反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝8～10，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶得到如式(Ⅳ)所示的头孢妥仑匹酯母核产品。

进一步地，所述4-甲基-5-卤代噻唑与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物质的量的比为(1～1.5)：1。

进一步地，所述离子液体和所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的投料质量比为(5～20)：1。

进一步地，所述无机或有机碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。

进一步地，所述碳酸钠、碳酸钾或三乙胺与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物质的量的比为(1～1.5):1。

进一步地，所述醋酸钯和三苯基膦与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物质的量的比为(0.01～1)：(0.01～1)：1。

本发明利用离子液体作为反应介质，改变反应工艺条件,创新了一种新的头孢妥仑匹酯母核合成方法，该技术易操作，反应步骤少，后处理方便，产品纯度高，离子液体可再生使用，是经济实用的绿色环保技术，是研究抗生素类药物的一种绿色合成方法。

具体实施方式