[发明专利]一种重组甘精胰岛素注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种胰岛素制剂，尤其涉及一种含有重组甘精胰岛素的注射液及其制备方法。

背景技术

重组甘精胰岛素是一种通过基因重组技术获得并用于治疗Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的长效胰岛素类生物制品，其持续控制血糖的原理为：皮下注射后甘精胰岛素分子立即聚合，因而溶解度降低，形成甘精胰岛素沉淀物，机体吸收延迟，其降糖作用的时间也被延长。重组甘精胰岛素是当前治疗Ⅰ、Ⅱ型糖尿病十分方便和有效的药物，与普通胰岛素的不同之处在于， A 链羧基端21 位的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸所取代，B 链羧基端30 位苏氨酸后的31 和32 位连接了两个精氨酸，分子式为 C267H404N72O78S6 ，分子量6063，以此改造后的活性胰岛素即甘精胰岛素。重组甘精胰岛素可在糖尿病患者体内平稳发挥药效24 小时以上，并且无明显的血药高峰值和低峰值，很适合用于低基础胰岛素的替代治疗。

重组甘精胰岛素的等电点约为7.0，在pH7.0左右时其在水中溶解度最小，而在酸性条件下溶解度较好。因此，现有甘精胰岛素制剂均为酸性溶液的形式注射使用。但甘精胰岛素在酸性溶液体系中不稳定，随着放置时间的延长，其有关蛋白和高分子蛋白数值会逐渐升高，因而其贮藏条件为2-8℃。然而，胰岛素类制剂通常需要安装在特定的装置内经专用的注射系统给药，一旦开始使用（通常可反复注射），其通常会不定时地被佩戴在身体上，暴露于体热或运动中。现有的重组甘精胰岛素制剂在这些条件下仅具有有限的稳定性，因此通过采取一定的方式增强其长期物理稳定性就显得十分必要。

现有技术中有关重组甘精胰岛素注射液加入稳定剂来增强其运输、存储和应用过程中的稳定性。CN1662252A 中公开了通过加入吐温-20 等表面活性剂增强酸性胰岛素注射液的稳定性； CN1498113A 公开了一种通过加入表面活性剂（乳化剂）等制备稳定的无锌或低锌离子胰岛素注射液。众所周知，吐温类表面活性剂用于注射剂，易发生过敏、溶血等不良反应，其安全性一直存在争议。CN1266371A 中描述了用TRIS 或精氨酸缓冲液作为稳定剂的胰岛素注射液；CN102319422A 公开了一种包含200～1000U/ml 的甘精胰岛素的含水药物制剂及其用途，US5866538 公开了通过含有浓度为5～100mM 的甘油和NaCl 使其稳定性增强的胰岛素注射液；US5948751 公开了通过加入甘露醇或类似的糖获得物理稳定性增强的胰岛素制剂；CN102188367A 公开了通过加入PEG 和枸橼酸来提高甘精胰岛素注射液的稳定性。上述专利技术对于胰岛素制剂稳定性的研究多是针对其中的赋形剂，虽然取得了一定的成果，但是其稳定性仍然不能满足制剂在长期放置后稳定性的要求，从而造成注射剂的保存周期缩短，临床用药存在安全隐患。

另外，CN101573133A公开了一种PEG化延长的胰岛素，其提到在将胰岛素以特定的方式PEG化后，可以改变其溶解性能，在中性pH值时是可溶的，期待能提高生物利用度，延长作用时间，达到可肺部给药的效果，其稳定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG与胰岛素未以共价键结合对胰岛素制剂的稳定性作用，且其PEG化制备步骤过于复杂，设备条件要求高，生产成本高，难以实现大生产。

发明内容

鉴于重组甘精胰岛素在酸性水溶液中稳定性差的问题，以及现有技术通过加入一些表面活性剂解决其稳定性的同时增加了致过敏反应等问题，本发明的目的在于提供一种质量稳定、安全性好的新型重组甘精胰岛素注射液及其制备方法。

由于甘精胰岛素在等电点附近的稳定性最好，因此注射液的pH值若接近等电点，则必然具有更好的稳定性，即保证甘精胰岛素在较高pH条件下的溶解度显得尤为重要。基于此研究思路，发明人考虑到在注射液中加入磺丁基-β-环糊精作为增溶剂，然而按照常规用量加入磺丁基-β-环糊精后，甘精胰岛素的溶解度没有明显改变。在一次试验中发明人意外地发现，将磺丁基-β-环糊精的添加量降低至常规用量的十分之一时，甘精胰岛素在水溶液中的溶解度有了非常显著的提高，从而实现了本发明的目的。具体地，本发明的技术方案为：

一种重组甘精胰岛素注射液，该注射液中含有重组甘精胰岛素、磺丁基-β-环糊精、锌盐和防腐剂，其中的重组甘精胰岛素在注射液中的浓度为50-200IU/mL，磺丁基-β-环糊精在注射液中的浓度为0.01-0.05g/mL。

为了更好地试验本发明的目的，发明人对所述重组甘精胰岛素注射液的技术参数做了进一步的优选，具体为：