[发明专利]曲马多与昔布类的共晶体

说明书

本发明提供了曲马多与昔布类的共晶体。本发明涉及曲马多和选自NSAID/昔布类的共晶形成体的共晶体、用于制备其的方法以及它们作为药物或在药物制剂中的应用，更特别是用于治疗疼痛中的应用。在优选的实施方式中，共晶体是(消旋)‑曲马多·HCl‑塞来昔布(1:1)。

本申请为申请日为2010年4月19日，申请号为201080046382.1，发明名称为“曲马多与昔布类的共晶体”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及曲马多和NSAID(非甾体抗炎药)-如昔布类(coxibs)的共晶体(co-crystals)、用于制备其的方法以及它们作为药物或在药物制剂中的应用，更特别是用于治疗疼痛的应用。

背景技术

疼痛是已经被功能上分类为感觉性、自发性、运动性、和感情性成分的复杂应答。感觉性方面包括关于刺激位置和强度的信息，而适应性成分可能被认为是内源性疼痛调节的激活和计划用于逃避应答的活动。感情性成分似乎包括对疼痛不愉快和刺激威胁以及由疼痛刺激的记忆和环境触发的负面情绪的评估。

总体上，疼痛病症可以被分成慢性和急性的。慢性疼痛包括神经性疼痛和慢性炎症性疼痛，例如关节炎，或未知来源的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常跟随非神经组织损害，例如来自外科手术或发炎的组织损伤，或偏头痛。

已知有许多可用于治疗或处理疼痛的药物。阿片样物质频繁地用作疼痛中的镇痛剂。吗啡的衍生物被指定用于对人的急性疼痛的缓和治疗。通过它们对吗啡受体，优选μ-受体的作用获得镇痛效果。在吗啡的这些衍生物之中，可以提到吗啡、可待因、哌替啶、右旋丙氧吩美沙酮(dextropropoxyphenemethadone)、lenefopan以及其它。

曲马多(Tramadol)是在口服给予时已表现出很好的结果且广泛销售的吗啡衍生物之一，还可用作生理学可接受盐，特别是用作盐酸盐(chlorohydrate)。化学名称为2-(二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的曲马多具有下列式：

该结构显示两个不同的手性中心，而因此可能存在不同的非对映异构体，其中曲马多是顺式-非对映异构体：(1R，2R)，或(1S，2S)，两者也称为(+)-曲马多和(-)-曲马多且其两者都以不同的方式贡献其活性。

从本领域来看，似乎是该化合物既不是完全阿片样的(opioid-like)，也不是非阿片样的。一些研究证明曲马多是阿片样物质激动剂，然而临床经验表明，它缺乏阿片样物质激动剂的许多典型副作用，例如呼吸抑制、便秘或耐受。

由于它们的缺点，作为治疗疼痛的镇痛剂的阿片样物质总是不能重复或以更高的剂量给予。本领域中阿片样物质的副作用是已知的，包括例如J.Jaffe的“Goodman andGilman’s,The Pharmacological Basis of Therapeutics”,8^th edition；Gilman et al.；Pergamon Press,New York,1990,Chapter 22,pages 522-573。

因此，建议将阿片样物质与不是阿片样镇痛剂的其它药物组合，以便降低产生相等的止痛程度所需要的阿片样物质的量。在这些组合中，据报道曲马多与非甾体消炎药(NSAID)的联合是尤其令人关注的(EP-0546676)。

发明内容

因此本发明的目的在于提供改进曲马多性能的新方法，特别是关于通过提供曲马多的新可用药物形式治疗疼痛。

新可用药物形式的尤其期望的改进/优势包括：

●改进理化性质，以便促进配制、制造、或增强吸收和/或生物利用度；

因此

●与曲马多碱或盐酸盐相比时更加有活性；或