[发明专利]治疗肠炎性病症的组合物

说明书

本申请是申请日为2008年11月26日、申请人为特克赛尔公司、发明名称为“治疗肠炎性病症的组合物”的中国专利申请200880117667.2的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗肠炎性病症的领域。本发明特别地涉及使用包括针对来自人类普通饮食的食物抗原的人Tr1细胞的药剂治疗炎性肠病和与食物不耐受或变态反应有关的肠炎的方法。

背景技术

如本文使用的肠炎性病症指炎性肠病和与食物不耐受或变态反应有关的炎症。

炎性肠病(IBD)指一组疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎两者。这两种疾病经常被分为一组是因为它们具有相似的发病机制和临床表现。在缺少侵入性影像学研究的情况下，不可能区分这两种疾病，在许多出版物和研究中这两种疾病经常被认为是一种疾病。任一种疾病的明确诊断都需要影像学研究诸如内窥镜检查(乙状结肠镜检查或结肠镜检查)、双重对比钡剂灌肠法和计算机体层摄影(CT)扫描；结合以实验室试验，包括全血细胞计数以检测升高的白细胞水平、红细胞沉降率和血清白蛋白浓度。

两种疾病均为慢性复发/缓解型胃肠道炎性疾病。克罗恩病最常累及的胃肠道区域是小肠和大肠，后者也称为结肠，包括直肠；然而，克罗恩病可累及从口至肛门的整个胃肠道。可存在单个或多个炎症斑。溃疡性结肠炎仅累及大肠。溃疡性结肠炎中的炎症和溃疡限于粘膜和粘膜下层，它们是大肠的四个层中最内侧的两个层。克罗恩病中的炎症和溃疡可蔓延至小肠和大肠两者中肠壁的所有层。疾病的常见症状包括腹泻、腹痛、直肠出血和体重减轻。克罗恩病的并发症包括肠痈、瘘、从肠的一部分通向另一部分并允许液体或分泌物通过的异常通道，以及肠梗阻。一般来说，两种疾病的病程是间歇性的，疾病的加重伴随着缓解期。然而，溃疡性结肠炎可以是单发事件，或具有不间断症状的连续事件。

尽管对于IBD的治疗干预有许多选择，但许多具有不合乎需要的副作用，使得对于治疗慢性疾病是不太理想的。对于轻度的溃疡性结肠炎，一般一线治疗是经口或局部(即，灌肠法)递送氨基水杨酸盐。氨基水杨酸盐类由含有5-氨基水杨酸(5-ASA)的药剂组成，其是在IBD中采用的一种最古老的抗炎化合物。以高剂量使用时，5-ASA可诱导急性发作的缓解。尽管通常用于维持治疗，但5-ASA已经证明不能有效地维持缓解。常用的5-ASA制剂包括柳氮磺吡啶、口服和局部使用的美沙拉嗪(mesalamine)、奥沙拉秦(olsalazine)和巴柳氮。各种制剂被修饰以将可获得的活性药物提供至目的部位(例如，小肠或大肠)。然而，使用5-ASA，副作用很常见。

皮质类固醇是诱导IBD发作缓解的最有效的药剂之一，并且一般是用5-ASA治疗失败时的第二治疗选择。化合物首先经口或直肠递送，同时伴随或不伴随5-ASA的给药。在口服递送失败时，该化合物经静脉内给药。理想地，皮质类固醇仅用于短程的治疗，并且疾病缓解时逐步停药。通常用于治疗IBD的皮质类固醇包括泼尼松、布地奈德和氢化可的松。与皮质类固醇的应用相关的许多严重和显著副作用限制了其应用。短期使用的常见副作用包括失眠、盗汗、情绪变化和葡萄糖代谢改变。长期维持治疗一般仅保留用于严重的难治性病例。长期治疗可导致肾上腺萎缩，而突然停药可导致肾上腺皮质功能不全、低血压、甚至死亡。其他副作用包括痤疮、异常脂肪沉积、毛发过度生长和骨质疏松症。在克罗恩病中，皮质类固醇可妨碍瘘的愈合，加重疾病状态。

对口服或直肠皮质类固醇制剂有反应的个体经常施以维持量的5-ASA。然而，一些医生在缓解期期间不提供药物干预。

需要静脉皮质类固醇治疗的个体一般以免疫抑制剂与5-ASA的组合来维持，上述免疫抑制剂诸如6-巯基嘌呤和/或硫唑嘌呤。此类严重疾病一般考虑胃肠外营养。当患者对上述治疗无反应时，可尝试施用免疫抑制剂环孢素A来避免手术去除患病的肠段。免疫抑制剂干预不是没有不合乎需要的副作用。6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤可引起发热、皮疹、恶心和头疼，更严重的副作用包括白细胞减少、胰腺炎、严重感染和骨髓抑制。环孢素A可具有更严重的副作用，包括感觉异常(类似灼伤或麻刺感的异常感觉)、毛发过度生长、高血压、震颤、肾功能不全、头痛和机会性感染。

抗生素，一般为环丙沙星或双唑泰栓，用作5-ASA或皮质类固醇的添加治疗(add on therapy)，尤其是患有瘘管性或结肠疾病的患者。与所有其他治疗一样，施用抗生素长期治疗也有副作用。