[发明专利]一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种替格瑞洛固体制剂，特别是涉及一种快速释放，稳定的替格瑞洛片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，由阿斯利康公司研发上市，是一种新型的，可逆结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，用于抗血小板凝集及预防和改善急性冠脉综合症状。替格瑞洛于2010年12月获得欧盟批准用于治疗成年人急性冠脉综合症，商品名为Brilique；2011年2月在英国和德国上市；在2011年7月获得FDA批准，商品名为Brilinta。

替格瑞洛的化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如下：

替格瑞洛在中性介质如水中的溶解度较低，为10μg/mL，溶解度低不仅影响制剂制备的过程，进一步地，在药物进入人体后溶出慢，溶出不完全，进而影响到药物的生物利用度。目前上市的替格瑞洛主要是片剂形式，其中含有替格瑞洛90mg。

现有技术中公开了多种含有各种辅料的替格瑞洛制剂，CN 200780031137.1公开了一种替格瑞洛的固体制剂，其中替格瑞洛与稀释剂、粘合剂、润滑剂及崩解剂混合，采用湿法制粒方法制备可以完全释放药物，可能改进生物利用度的替格瑞洛制剂，其中，在该制剂中用到的稀释剂为甘露醇和二水磷酸氢钙，润滑剂采用硬脂酸镁，但是存在几个方面的不足，一方面二水磷酸氢钙作为药用稀释剂，价格昂贵，药用成本非常高；另一方面，申请人发现二水磷酸氢钙在替格瑞洛片剂压片过程中容易发生涩片；而且，申请人还发现现有技术中的制剂中药物活性成分在溶出后期有变慢的趋势，导致药物溶出不完全。为了有效降低生产成本，节约资源，同时能够有效预防治疗疾病，提高病人生活质量，因此开发一种生产成本低，生物利用度高的制剂尤为重要。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供了一种包含替格瑞洛的固体药物制剂，在加快药物溶出的同时促进药物完全溶出，生物利用度高，储存稳定性好。

本发明第二方面提供了一种第一方面所述的替格瑞洛固体制剂的制备方法，该方法简单易行，生产成本低，适于工业化生产。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

基于现有技术的不足，我们经过深入考察和研究，选用甘露醇和微晶纤维素的组合作为稀释剂：一方面，使用微晶纤维素相比于使用二水磷酸氢钙能降低3-5倍的生产成本，节约资源；另一方面，使用甘露醇和微晶纤维素的组合作为稀释剂在制备工艺中压片顺畅，能减少涩片情况的发生；而且制备的替格瑞洛片剂，其中药物持续较快地溶出，进而药物溶出完全，有效地提高了生物利用度。

本发明提供了一种替格瑞洛的固体制剂，包含药物活性成分的替格瑞洛和稀释剂，其中所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合。

一种替格瑞洛的固体制剂，其中，甘露醇和微晶纤维素的重量比例为0.2:1到3:1。在一些实施例中为0.25:1；在一些实施例中为1:1；在一些实施例中为2:1；在另一些实施例中为3:1。

一种替格瑞洛的固体制剂，其中，替格瑞洛基本上以晶型II或晶型III的形式存在；在一些实施方案中，替格瑞洛包含至少90％的晶型II或晶型III；在一些实施方案中，替格瑞洛包含至少95％的晶型II或晶型III；在一些实施方案中，替格瑞洛包含至少99％的晶型II或晶型III；在一些实施方案中，替格瑞洛包含至少99.9％的晶型II或晶型III。

一种替格瑞洛的固体制剂，相对于片剂总重量，按照重量百分比计算，所包含的替格瑞洛的重量为10％-50％；在一些实施例中，所包含的替格瑞洛的重量为25％-35％。