[发明专利]2-异丙氧基-5-甲基-4-（4-哌啶基）苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途

权利要求书

1.2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，结构式如下：

2.权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶溶于醇类溶剂，通过贵金属催化、加氢还原，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺游离碱；

(2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液进行反应。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(2)所述醇独立的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、2-戊醇和己醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其特征在于其热重分析测定，其水合物分解点高于130℃，且在120℃下干燥失重不大于1％；其化合物分解点高于230℃且在170℃下失重不超过7％。

5.2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的晶型A，其特征在于其X-粉末衍射图谱上在2θ度有如下特征峰：10.4°、13.4°、15.9°、17.3°、19.3°、20.3°、20.9°、21.4°、21.9°、23.6°、24.5°、25.3°、25.8°、26.2°、27.0°、27.8°、28.2°、29.5°、30.9°、31.5°、32.2°、33.6°、34.2°、35.0°±0.2°。

6.权利要求5所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶溶于醇类溶剂，通过贵金属催化、加氢还原，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺游离碱；

(2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与盐酸或氯化氢的醇溶液进行反应。

7.根据权利要求5所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的晶型A，其特征在于其差示扫描量热法测定，其在230℃左右开始分解。

8.根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其具有少于1.0重量百分比的总杂质。

9.根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其具有少于0.5重量百分比的总杂质。

10.根据权利要求1所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，其具有少于0.1重量百分比的总杂质。

11.权利要求1-4中任一项所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将良好溶剂与不良溶剂混合，制得混合溶剂；

(2)将2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物，与混合溶剂混合后，搅拌，加热至回流溶清；

(3)冷却至-10℃至30℃，析晶，过滤，收集滤饼，烘干得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物的基本纯。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述良好溶剂选自水、甲醇中的一种或多种；不良溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及丙酮中的一种或多种。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中良好溶剂与不良溶剂的体积比为1:1～1:100；步骤(2)中2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐一水合物与混合溶剂的质量体积比为1:1～1:100。

14.权利要求1-4中任一项所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，在制备色瑞替尼中的用途。