[发明专利]2-异丙氧基-5-甲基-4-（4-哌啶基）苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域：

本发明阐述了一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物的形式，其制备方法及其用于色瑞替尼的制备的用途。

发明背景：

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，而且由于环境等各种因素影响，患病人数正在以每年超过3％的速度增加。而在已经确诊的患者中有80-85％的为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由ALK基因的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼(Ceritinib)用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

目前已公开的文献[J.Med.Chem.2013,56,5675-5690]色瑞替尼(LDK378)制备方法如下：

关键中间体4(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺)的合成是一个非常重要的合成步骤。根据文献及已经研究的成果，发现中间体4中的杂质会带入最终原料药，导致杂质含量很难达到0.1％以内。因此中间体4的质量对最终原料药质量很关键。纯化中间体4是非常必要的，但中间体4的游离碱形式为油状物，不能通过重结晶进行纯化，柱层析纯化不符合大生产需要。因此寻找中间体4能够进行重结晶纯化的形式非常重要。

发明内容：

本发明阐述了一种色瑞替尼的中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物的形式。本发明亦提供了制备基本纯的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物的方法。所谓基本纯的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物，是指纯度为95％以上，甚至98％以上纯度，更优选99％以上纯度，单一杂质重量百分比小于0.2％更优选的小于0.1％的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺的二盐酸盐水合物，2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺即中间体4，结构式如下：

本发明人实验过程中筛选了2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺的大量的盐和及其相应的晶型，发现2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺盐酸盐，尤其是2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物形式，具有很好的结晶形式，非常适合重结晶纯化，而且除杂效果也很好。单一杂质能达到0.1％。

2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱的制备，可以采用上述文献[J.Med.Chem.2013,56,5675-5690]报导的二氧化铂催化氢化，也可以采用钯碳进行催化氢化，然后生成相应的盐酸盐，或者在催化氢化过程中就加入盐酸，采用耐腐蚀的氢化反应釜进行氢化，产品直接成盐。其中催化氢化过程中非均相催化剂中的水，或者成盐过程中加入水，都可生成相应的二盐酸盐水合物。

催化氢化的溶剂，优选自C1-C6的伯醇、仲醇和叔醇类溶剂，包括，比如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇等，或者醇类溶剂和水的组合溶剂。其中，催化氢化的压力范围0.5-5MPa，优选1-2MPa，反应温度为室温至280℃。

色瑞替尼的制备，可采用2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱与嘧啶中间体反应(WO2008073687)，即可得到色瑞替尼原料药(如下反应式所示)。纯的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱的制备，可以采用纯化好的2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物，与碱中和进行游离成为2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺游离碱。

或者2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐水合物直接与嘧啶中间体反应(WO2008073687)，生成相应的色瑞替尼盐酸盐，游离之后得到色瑞替尼游离碱，如下反应式所示：

发明详述：

本发明提供了一种含一个结晶水的化合物，2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物，结构式如下：

本发明还提供了2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐一水合物的制备方法，其包括如下步骤：