[发明专利]含哌啶的苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类降血糖的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为降血糖药物的用途。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种与遗传基因相关的内源性胰岛素相对或绝对不足而引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的全身慢性疾病，严重者可发生酮症酸中毒，高渗性昏迷，且易合并多种感染。随着病程的延长，其代谢紊乱可导致眼、肾、神经、血管及心脏等多组织的慢性病变。目前世界上大约有2.85亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，预计到2030年，将达到4.38亿,且患者主要集中在印度和中国等东南亚国家，中国成年人中糖尿病患者的患病率已经接近10％。从个体水平来说，糖尿病比高血压造成的寿命损失还要严重，其病死率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，称为第三位的致死病因疾病

随着治疗糖尿病新靶点的不断发现，各种治疗糖尿病药物的作用机制不同，药效和毒副反应也不尽相同。目前，临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素强化治疗的方法来延缓糖尿病进程。除胰岛素外，磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、苯甲酸衍生物等药物是目前临床常用的治疗糖尿病药物。这些药物降血糖起效快作用强，但在糖尿病前期、胰岛素抵抗、并发症方面目前尚有很多空缺，患者长期使用这些药物容易导致不能维持长期疗效的缺点，也容易引起低血糖、体重增加、产生肝毒性和诱发低血糖心血管疾病等副作用，对损伤的胰岛细胞也没有保护作用。

因此，寻找更加安全、有效的新型降血糖药物成为科研工作者研究的热点之一。

发明内容

本发明的一个目的在于，研制一种新型结构的含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了以含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了含哌啶的苯并咪唑衍生物及其药用盐，作为降血糖药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因高血糖而引起的胰腺功能衰竭、失水、电解质紊乱、营养缺乏、抵抗力下降、肾功能受损、神经病变等疾病药物方面的用途。

经初步药理试验可知，本发明化合物具有一定程度的优越性。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：氢，氟、氯、溴原子，C₁-C₄直链或支链烷基；

R²为：氢，乙氧基烷基；

R³为：(a)其中R⁴，R⁵同时或分别为氢、C₁-C₄烷基、卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷氧基；

(b)其中X为O或S；R⁶，R⁷同时或分别为氢、C₁-C₄烷基、卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷氧基。

本发明具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐优选为：

其中：

R¹为：氢，氟、氯、溴原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；

R²为：氢，乙氧基烷基；

R³为：(a)其中R⁴，R⁵同时或分别为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基；

(b)其中X为O或S；R⁶，R⁷同时或分别为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基。

本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：

Ⅰ-1 2-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑

Ⅰ-2 1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑