[发明专利]人用乙型脑炎减毒活疫苗无明胶冻干稳定剂

说明书

技术领域

本发明属于疫苗制剂领域，具体而言，涉及一种人用乙型脑炎减毒活疫苗无明胶冻干稳定剂。

背景技术

流行性乙型脑炎由乙型脑炎病毒感染所引起，是人类中枢神经系统最常见的虫媒病之一，广泛分布于亚洲，近年来流行范围逐渐扩大，其致死率高达30％，另有50％患者会留下永久性神经系统后遗症，被世界卫生组织(WHO)列为重点防控疾病。疫苗接种是预防和控制乙型脑炎最经济、最有效的手段。

目前市售乙型脑炎减毒活疫苗和乙型脑炎灭活疫苗皆为冷冻干燥技术所制，这种技术有着无可比拟的优点：毒种在低温下干燥，各种成分的活性丧失少；复水性好，能很快地吸水还原成干燥前的鲜活状态；脱水彻底，保存期长，储存运输、销售方便。而在此项技术中，稳定剂的选择至关重要。

目前市售的乙型脑炎减毒活疫苗保护剂均含有明胶成分，明胶，是由动物胶原水解得到，来源于牛、猪等动物的皮、骨、腱与韧带中的胶原，既可以引起细胞介导免疫反应，也可以引起非细胞介导免疫反应；此外，明胶也是细菌内毒素的主要来源，可导致人体产生发热反应。RottemM经研究发现，接种疫苗后出现过敏反应的儿童80％以上血清中可检测出明胶IgE。此外，明胶来源于牛或猪，因此还具有携带动物源性病毒的潜在危险性。病毒侵入可能引起人海绵体脑炎等异种病毒感染性疾病。因此，为降低冻干稳定剂中明胶等动物源性蛋白成分引发的接种人群严重副反应及杜绝外源因子污染的可能性,并加强疫苗的稳定性，筛选新的冻干稳定剂已势在必行。

发明内容

本发明涉及人用乙型脑炎减毒活疫苗无明胶冻干稳定剂，本发明即采用不含明胶成分的稳定剂作为替代，使疫苗制品对于人体的刺激性大为降低，并能保持较高安全性与稳定性，从而优化疫苗制品，提高疫苗质量。

本发明特点和优势：

(1)冻干稳定剂不含明胶成分；

(2)本冻干稳定剂配方刺激性小，无已知过敏性人群，使用安全性较好。

(3)本冻干稳定剂，对疫苗成分保护性好，以此为支架的疫苗，在同样存储条件下，稳定性大大优于现有疫苗品种。

本发明所述的冻干稳定剂配方如下：

磷酸氢二钠(包括其含水化合物)0.02～0.05M、蔗糖0.08～0.15M、磷酸二氢钠(包括其含水化合物)0.02～0.06M、尿素0.50～0.80M、乳糖0.20～0.70M，pH6.5～7.8。

本发明还涉及所述的人用乙型脑炎减毒活疫苗无明胶冻干稳定剂的制备方法，其特征在于：

步骤(1)，依次称取需要量的磷酸氢二钠(包括其含水化合物)、蔗糖、磷酸二氢钠(包括其含水化合物)、尿素、乳糖，溶解于注射用水中；

步骤(2)，调节pH至需要值。

本发明还涉及使用所述无明胶冻干稳定剂制备人用乙型脑炎减毒活疫苗冻干制剂的方法，其特征在于，

步骤(1)，开启冻干机，待板层温度达到-30℃至-40℃后制品允许入柜并进行保持，直至产品入柜结束；

步骤(2)，对制品加速进行制冷，-40℃以下保持2小时以上使柜内所有制品完全冻结；

步骤(3)，调节冻干机气压至10Pa以下，在该气压和步骤(2)温度下使产品在低温低压下干燥；

步骤(4)，第一阶段干燥：给制品进行缓慢的加温至-10℃至0℃保持，直至使制品外观成形，为淡黄色疏松体，外观完整无缺损；

步骤(5)，第二阶段干燥：制品在22℃-28℃条件下保持8小时以上；

步骤(6)，压塞停机，完成冻干程序。

具体实施方式

实施例1.冻干稳定剂的配方及配制方法

筛选及优化出人用乙型脑炎减毒活疫苗无明胶冻干稳定剂适宜配方，含盐类、糖类等成分，注射用水溶解配制而成。

将以上处方中各成分依次称取，溶解于注射用水中，待全部溶解后，调节pH至6.5～7.8。

将乙型脑炎减毒活苗原液与冻干稳定剂按照一定体积进行混合，配制时长不超过4小时，搅拌至均匀。

实施例2.冻干曲线程序的优化