[发明专利]一种吡贝地尔缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种吡贝地尔缓释片及其制备方法。

背景技术

帕金森（PD）又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。PD是世界卫生组织确定的疑难病之一，65岁以上的老年人群患病率为2%，其临床发病率有增高的趋势，一旦患病则需要终身治疗，目前只能依靠药物控制，尚无根治方法，严重危害 了中老年人的身心健康，并给家庭、社会带来巨大的负担。

吡贝地尔是由法国施维雅药厂研发的一种多巴胺能激动剂，化学名为2-(4-胡椒基-1-哌嗪基)嘧啶。其作用机理为可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。在动物实验中，吡贝地尔可刺激大脑代谢，同时刺激皮质电发生，增加氧消耗，提高大脑皮质组织PO2，增加循环血量；在人体，吡贝地尔治疗期间出现以“多巴胺能”类型刺激脑皮质电发生，对多巴胺所致的各种功能具有临床作用。对于外周循环，本药可增加股血管血流量。由于其选择性强，能用于PD的各个阶段，安全性好，给药方案简单，因此是治疗PD的首选药，已经被广泛应用于帕金森病的治疗。

吡贝地尔口服后经胃肠迅速吸收，1小时达到血浆峰值浓度，随后的血浓度下降呈双相，半衰期为1.7-6.9小时。吡贝地尔的蛋白结合力较低，故本药与其它药物发生相互作用的可能性很少。吡贝地尔代谢广泛，具有两种主要代谢产物，一种为单羟基衍生物，另一种为双羟基衍生物，主要自尿液清除，所吸收的吡贝地尔68%以代谢产物的形式自肾脏排泄，在24小时约为50%，48小时全部清除，有25%自胆汁排泄。本药能够逐渐释放活性成分，治疗作用可持续24小时以上。目前，吡贝地尔并无国产药品，只有从法国施维雅进口的泰舒达。

缓释片剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。缓释片剂具有如下优点：①药物释放缓慢，血药浓度“峰谷”波动小，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小；②可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效；③对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，从而提高病人的顺应性。

骨架型缓释片是目前临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可分为不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。不溶性骨架缓释片，以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨架材料制成的药片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的片剂。常用的蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯和十八烷醇等。亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等）②非纤维素多糖（如葡萄糖、壳多糖和半乳糖等）③天然胶（果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、爪耳树胶和西黄蓍胶等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等）混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和亲水凝胶骨架材料相互混合后制成的。

    羟丙基甲基纤维素为一种常见的亲水性的骨架材料，该材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，形成凝胶，形成的凝胶将进行溶蚀，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障或随骨架材料的溶蚀而释放。中国发明专利CN201310004181.0公开了吡贝地尔缓释片及其制备方法，该缓释片的骨架材料主要选用羟丙甲纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠等。然而，该类亲水性骨架材料制成的缓释片体内外相关性较差，临床应用中受到很大限制。中国发明专利CN201210422449.8公开了吡贝地尔缓释制剂及其制备方法。该缓释制剂的骨架材料从不同溶解特性的亲水或疏水性材料中优选为羟丙甲纤维素，但仍存在使用单一亲水性高分子所带来的体内外相关性差、药物释放度难于调控等问题。

为了改善上述问题，本专利拟采用羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂的混合骨架材料，研发一种吡贝地尔缓释片剂，不仅延长药物的释放时间，使药物释放尽量稳定，提高药效，方便使用，降低用药频率，同时具有良好的体内外相关性。

发明内容