[发明专利]一种泰地唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及到利用恶唑烷酮类化合物制备泰地唑胺的方法。

背景技术

抗菌素是临床上使用最频繁的基本药物之一。由于历史原因造成的抗生素不规范使用，造成细菌对现有抗生素严重的抗药性。多药耐药(MDR)的细菌感染已经成为全球公共健康的主要威胁之一。正因为多药耐药，抗菌素的联合用药也日趋增多，药物-药物相互作用也增加了不良反应的发生风险。根据最近国家食药监总局发布的2013年国家药品不良反应监测年度报告，由抗菌素引起的不良反应高居不良反应/事件报告的首位。对目前绝大多数可用的抗生素都有抗药性的“超级细菌”也以惊人的速度在世界范围蔓延，。另一方面，新型有效的抗生素研发并没有伴随MDR细菌的增加而增加。根据美国FDA新药评价中心(CDER)的数据，自1980年以来新批准的抗生素数量反而在不断减少。现有的抗菌素已经无法治愈日益增加的感染和耐药。

一种新的恶唑烷酮类抗菌素Sivextro(tedizolid phosphate，磷酸泰地唑胺)获得美国FDA批准，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。

泰地唑胺(tedizolid)作为美国FDA最新批准的第二代的噁唑啉酮类的抗生物，由于它的治疗效果好，治疗周期短，使得它的使用不仅在国外占有 很大的市场比例，在国内也起着至关重要的作用，它的市场前景也是很广阔的。抗生素的发展由原来的通过微生物的分解，经过了半合成阶段，到现在药理活性物质的发展阶段，改良之后的抗生素治疗效果会更好。

目前合成tedizolid的方法都基本上都是前期合成的两个中间体片段A和B通过过度金属催化的藕联反应来制备tedizolid，基本上所有的路线都是以将片段A式Ⅱ转化成硼酸或其衍生物以及有机锡试剂并经一步的与片段B式Ⅰ的卤代物经有过渡金属催化的藕联反应来制备tedizolid，片段A的化学结构如式Ⅱ，片段B为恶唑烷酮类化合物。

目前还没有检索到将片段B式Ⅰ转化为硼酸以及其衍生物进而与片段A通过金属催化藕联的方法来制备tedizolid的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成泰地唑胺的方法。

为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种泰地唑胺的制备方法，由化合物式Ⅰ和式Ⅱ化合成式Ⅳ所示化合物，

化合物式Ⅳ的结构式为：

化合物式Ⅰ的结构式为：

其中，R₁选自氢、卤素或者三氟甲基；R₂选自氢、卤素或者三氟甲基；

R₃为式Ⅲ所示化合物：

化合物式Ⅱ的结构式为：

其中，Het为含氮五元杂环。

为了更好的实施本发明，R₁和R₂中至少具有一个取代基为F；卤素为氟或氯。

本发明的化合可以通过藕联反应制成，式Ⅰ和式Ⅱ的摩尔比为0.8～1.2：0.8～1.2。

藕联反应的溶剂可以为乙醇、二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯或DMSO。

藕联反应的催化剂为钯、NiCl2(dppf)/Zn、NiCl2(dppf)/BuLi、NiCl2(PPh3)2/PPh3、NiCl2(PCy)2/PCy3或者CuI，可以使化学合成更容易进行，藕联反应的配位体可以为三苯基膦PPh3、三环己基膦PCy3、己二酸二丁酯dba或乙酰氧基OAc；藕联反应的反应温度为50℃～100℃。

为了实施本发明，本发明公开了化合物式Ⅰ的制备方法为：

将反应原料(5R)-3-(4-碘-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮、双联频哪醇硼酸 酯和溶剂加入到反应容器中，两者的摩尔比为1：1～1.3；去除反应容器内的氧气和水，在催化剂的作用下于50℃～100℃条件下反应；反应完毕后进行萃取、干燥和浓缩，得到式Ⅰ所示化合物。

在制备式式Ⅰ的过程中，选用的反应溶剂可以为乙醇、二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯或者DMSO。