[发明专利]来那度胺和沙利度胺免疫测定法无效

专利信息
申请号: 201510145557.9 申请日: 2011-02-23
公开(公告)号: CN104730254A 公开(公告)日: 2015-06-24
发明(设计)人: S·J·萨拉莫内;J·B·考特尼;H·萨尔德;V·赫奇;A·沃尔科夫 申请(专利权)人: 萨拉戴克斯生物医学公司
主分类号: G01N33/68 分类号: G01N33/68
代理公司: 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人: 安琪;张晓威
地址: 美国宾夕*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 沙利度胺 免疫 测定法
【说明书】:

本申请是2011年2月23日提交的发明名称为“来那度胺和沙利度胺免疫测定法”的中国专利申请201180013575.1的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于测定人生物流体中来那度胺(lenalidomide)和沙利度胺(thalidomide)的存在和/或定量它们的量,从而快速确定治疗过程中的最佳药物浓度的免疫测定领域。

发明背景

癌症是用来描述一组恶性肿瘤的术语,所述恶性肿瘤在身体某部分的细胞生长不受控制时共有共同的发育特性。大多数癌症形成为肿瘤,但也可表现在血液中并通过它们生长的其它组织而传播。癌症恶性肿瘤最常用外科手术、化疗和/或放疗的组合来治疗。用于治疗具体癌症的治疗类型取决于几种因素,包括癌症恶性肿瘤的类型以及其被诊断的阶段。

常用化学名为沙利度胺的化疗剂具有下式:

常用化学名为来那度胺的化疗剂具有下式:

沙利度胺具有免疫调节、抗炎以及抗血管生成特性。免疫调节和抗炎特性可能与通过编码肿瘤坏死因子α的mRNA的降解抑制肿瘤坏死因子α的过量产生有关(Moreira,J Exp Med,177(6):1675-80,1993)。沙利度胺的其他免疫调节和抗炎特性包括抑制巨噬细胞参与前列腺素合成以及通过外周血单核细胞调节白介素-10和白介素-12的产生。抗炎和抗血管生成特性的组合使得沙利度胺成为具有治疗多种疾病的显著潜力的新型治疗剂(Teo,Clin Pharmacokinet,43(5):311-27,2004)。许多最新临床试验已证明沙利度胺在患有多发性骨髓瘤、肾癌以及多形性胶质母细胞瘤的患者中的疗效(Singhal,N Engl J Med,341(21):1565-71,1999;Marx,J Neurooncol,54(1):31-8,2001)。目前,沙利度胺被批准用于治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者和用于麻风结节性红斑的急救治疗(Package-insert-Thalidomide,Celgene Corp.,2009)中。

来那度胺是具有免疫调节、抗增殖以及抗血管生成特性的沙利度胺衍生物。来那度胺通过诱导细胞周期停滞和凋亡对多发性骨髓瘤细胞发挥直接的抗增殖作用(Armoiry,J Clin Pharm Ther,33(3):219-26,2008)。来那度胺被批准用于治疗患有多发性骨髓瘤和与缺失5q细胞遗传异常(deletion 5q cytogenetic abnormality)相关的骨髓增生异常综合征(Package-insert-Revlimid,Celgene Corp.,2009)。

沙利度胺和来那度胺的作用机制和代谢途径仍然未得到充分表征。在体内,这两种药物都可能经历非酶促水解和酶促代谢,从而产生多种代谢物,但是并未发现这些化合物是沙利度胺疗效的原因(Lepper,Curr Drug Metab,7(6):677-85,2006)。

沙利度胺和来那度胺表现出的血浆浓度显著变异性。沙利度胺在HIV患者中药代动力学作用的I期研究已表现出多种最大药物浓度Cmax(2.8±2.6mg/L)和半衰期t1/2(5.9±2.3小时)(Wohl,J Infect Dis,185(9):1359-63,2002)。向健康个体给予沙利度胺导致高达52%的Cmax变异性以及导致高达37%的t1/2变异性(Package-insert-Thalidomide,Celgene Corp.,2009)。来那度胺在患有中枢神经系统肿瘤的患者中的I期试验已表现出高达78%的Cmax变异性和高达122%的t1/2变异性(Fine,Clin Cancer Res,13(23):7101-6,2007)。

由于沙利度胺和来那度胺的效能在较高浓度水平时获得改善,并且这些药物表现出广泛的患者内和患者间药代动力学变异性,因此监测这些药物在血液中的浓度以及调节至靶水平对于提高效能和将毒性减至最小是有用的。沙利度胺和来那度胺的个体内和个体间药代动力学变异性程度受到许多因素的影响,包括:

○年龄

○体重

○器官功能

○药物-药物相互作用

○遗传调节

○顺应性

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