[发明专利]生物碱衍生物及其作为药物的应用

说明书

本发明涉及一种抗RSV活性的喹啉酮生物碱衍生物及其制备方法，具体涉及式I‑1化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物及其作为抗病毒剂的应用。本发明提供的喹啉酮生物碱衍生物具有高效、低毒的特点，具有被开发为抗病毒药物的潜力，尤其是可用于预防和/或治疗RSV感染引起的疾病。

技术领域

本发明涉及一种喹啉酮生物碱衍生物及其制备方法，本发明还涉及上述喹啉酮生物碱衍生物在制备抗病毒药物中的应用。特别是涉及一种对副粘病毒科的呼吸道合胞病毒(RSV)具有极强的抑制活性的喹啉酮生物碱衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，简称合胞病毒，RSV，也属副粘病毒科)，是一种RNA病毒，属副粘病毒科。RSV感染会引发肺炎和多种下呼吸道疾病，每年全世界至少有300万婴幼儿因为RSV病毒感染而入院，其中至少有16万人死亡，因此RSV 也被称为儿童杀手(Science,2013,342,546-547)。目前没有可应用于临床的疫苗，利巴韦林(三氮唑核苷)是唯一应用于临床的化学治疗药物(J.Med.Chem.2008,51,875–896)。综上所述，开发预防和/或治疗RSV感染引起的疾病的药物成为当务之急。

发明内容

本发明提供一种式I-1结构的喹啉酮生物碱类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式I-1化合物具有如下结构：

其中R₁为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R₂为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基酰基、C3-C6环烷基酰基、C2-C4烯基、C7-C10 芳基烷基，“-----”表示单键或不存在，表示指向纸面里的键或指向纸面外的键所述氨基酸为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸 (Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸中的氨基任选被C1-C4烷基、 C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基中的一个或两个取代，氨基酸中的亚烷基或芳基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷基或C1-C4烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。

本文中所述“烷基”优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；“卤代烷基”优选三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、全氟丁基；“烷基酰基”优选乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基；“卤代烷基酰基”优选氯乙酰基、溴乙酰基；“烯基”优选烯丙基、丙烯基、丁-2-烯基；“环烷基”优选环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基；“环烷基酰基”优选环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基；“芳基烷基”优选苄基、苯基乙基；“卤素”优选氟、氯、溴、碘。

本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。无机或有机酸优选盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸等。

本发明中术语“溶剂化物”是指本发明式I-1化合物或其盐与有机溶剂或水形成的溶剂合物，有机溶剂优选丙酮、乙腈、甲醇、乙醇，形成的溶剂化物优选式I-1化合物或其盐的一水合物、二水合物、三水合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物等。