[发明专利]一种泼尼松口服脉冲片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗类风湿关节炎关节晨僵的泼尼松口服脉冲制剂及其制备方法，即根据疾病发病的昼夜节律性，选择适宜的释药时滞，并在时滞后爆破式完全释药的脉冲制剂的处方组成及制备方法。

背景技术

大量研究证实，慢作用抗风湿药(DMARD)可以延缓类风湿关节炎（RA）的关节破坏，是治疗RA的主要药物，但其起效较慢，如果联合小剂量激素治疗，就可以较早地控制病情，阻止关节破坏，对于早期RA的患者尤其有益。

泼尼松为肾上腺皮质激素类药。主要用于过敏性与炎症性疾病。在治疗风湿病等自身免疫性疾病中是最重要的药物。其化学名为17α，21- 二羟基孕甾- 1，4 二烯-3 ,11,20- 三酮。分子式为C₂₁H₂₆O₅，分子量为358.43，结构式为：

                                                 

 本发明所制备制剂针对的早期类风湿关节炎（RA）具有昼夜节律性，由其引起的关节僵硬以清晨最为严重。但是，现有剂型并不是按照类风湿关节炎的发病的时辰规律设计、给药，也不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在某种程度上加重了其不良反应，以致降低了疗效。因此，最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因素，使药物的治疗作用与毒副作用达到最大程度的分离，突出疗效，降低毒副作用。

“时辰药理学”主要研究药物作用的时间函数规律，包括药理效应、药物代谢动力学、机体敏感度等，其根本目的是提高用药水平。掌握这些节律变化，在适当的时间根据药动学、药效学的节律变化而制订最佳的治疗方案，依时辰给药，将有利于提高药物的疗效，降低药物不良反应的发生。脉冲控释给药系统可根据疾病发作的生物节律性特点结合时辰病理学，对释药方案进行时间最优化，提供所需血药浓度。它可以根据病人发病的节律性而提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐药性，提高病人治疗的顺应性。

近年来的研究发现，如果剂量<10mgPd(按泼尼松剂量计算)，则不良反应的发生率明显降低，长期应用还可能有减缓病变进展的作用。目前，（醋酸）泼尼松的剂型为片剂、眼膏，醋酸泼尼松龙有片剂、乳膏、注射剂，未见有泼尼松的脉冲控释制剂国内上市。由于泼尼松药物作用时间较短，普通片剂一般需日服多次(3～4次)，血药浓度波动大。通过对体外脉冲释放控制及时辰药代动力学模型的研究，解决药物释放吸收行为与疾病发作潜伏期之间的关系，使药物释放吸收与疾病发作节律相吻合，为深夜或晨间发病人群用药提供方便，将具有重要意义。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种泼尼松口服脉冲片，该口服脉冲片是针对疾病发作的时辰节律性和时辰药理学原理设计的，经3~5h时滞后，迅速完全释药，达到脉冲释放的效果，可方便患者于临睡前服药，在凌晨高发期迅速完全释药，使血药浓度快速达到有效治疗浓度，及时治疗清晨由RA引起的关节晨僵，缓解病人痛苦。

本发明的另一目的在于提供上述泼尼松口服脉冲片的制备方法。该方法制备工艺成熟、简单易行，所制备的泼尼松脉冲片的释药时滞以及时滞后的药物释放行为稳定可控，重现性好，适合工业化生产。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种泼尼松口服脉冲片，该口服脉冲片包括内层的速释片芯，中间的溶胀层以及外层的控释薄膜包衣层。其中片芯重量为120~220mg，溶胀层相对于速释片芯重量的包衣增重为1%~20%；控释薄膜包衣层相对于速释片芯及溶胀层总重量的包衣增重为1%~15%。

上述泼尼松口服脉冲制剂在迟滞时间内没有实质上的渗漏，在一定迟滞时间后，可快速完全释放药物，其依靠包衣层的组分、组分配比及包衣层的厚度可对时滞进行可靠的控制，其释药机理为由控释包衣层的破裂来控制时滞。

上述泼尼松口服脉冲制剂的片芯包含治疗有效量的活性成分泼尼松，以及片芯辅料填充剂、崩解剂、释放调节剂、润滑剂，辅料在片芯中的重量百分比分别为（60~80）%、（5~20）%、（2~15）%、（0.2~5）%。

所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或若干种混合物；

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠（交联CMC-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）中的一种或若干种混合物；

所述的释放调节剂选自甘露醇、氯化钠、山梨醇、柠檬酸中的一种或若干种混合物；