[发明专利]一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来1,2,4-三唑糖苷类化合物由于具有广泛的生物活性如抗菌、抗癌、抗病毒、消炎等，因而备受人们的关注参见文献：El，S，H.El，A.；El，S，H.El T.；Mohy，E，D，A，El，F.；Ahmed，T.A.B.；Heba M.A，El，N.Eur.J.Med.Chem.2013,66,106-113；Karim，A，D.；Fazel，N，Pur；Nima，H，J.；Asma，A.；Zahra，N。；Farrin，M.Phosphorus,Sulfur,and Silicon.2014,189,81-87。

2013年，戢丹等以邻羟苯甲酸脂为起始原料，合成的含有1,2,4-三唑糖苷类化合物，生物活性测试表明：对白色念珠菌(M.a.)(ATCC10231)有较好的抗菌活性，但对金黄色葡萄球菌(S.a.)(ATCC 6538)和大肠杆菌(E.c.)(8099)抗菌活性不敏感，参见文献：Ji,D，Lu J R,Lu B W,Xin C W,Peng C Y,Bao X R,Bioorg.Med.Chem.Lett，2013,23,1997。

我们根据生物活性叠加原理，将“邻羟苯基”分子片断与“1,2,4-三唑”、“糖基”合理组装，设计合成了一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，抗菌活性突出，表现出较强的广谱抗菌活性，同时大大提高溶解性能，降低了副作用。

目前，开发新型的低毒、广谱、耐药性强的抗菌药物已成为急需研究的问题。因此本发明提供了一种具有极强抗菌活性的3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，经生物活性测试表明，该类化合物对革兰氏阴性、阳性和真菌都有较好的抗菌活性，表现出较强的广谱抗菌活性，极具开发潜力，具有很好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于针对上述技术分析，提供一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，这类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、生产成本低、产率高，而且抑菌活性强、副作用低，其在抗革兰氏阴性菌、阳性菌和真菌都具有很好的应用前景。

本发明的技术方案

一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其化学式为3-S-2′,3′,4′,6′-四-羟基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：

(Ⅲ)式中：R为苯、卤代苯、氨基苯、羟基苯或硝基苯。

一种所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其合成路线如下：

制备步骤如下：

1)中间体溴代乙酰化葡萄糖的制备

在装有温度计和恒压滴液漏斗的反应器中加入乙酸酐，滴加浓度为70-72wt％的HClO₄溶液，HClO₄溶液与乙酸酐的体积比为1:90-120，然后将无水葡萄糖加入到反应器中，并用冰水浴控制温度在30-200℃，继续反应至溶液澄清，加入红磷，控制反应温度在20℃以下，充分搅拌后逐滴加入液溴，反应半小时，逐滴加入水并且控制温度不超过20℃，其中乙酸酐、无水葡萄糖、红磷、液溴和水的摩尔比为7-10：1：0.2：2-4：4-6，待水滴加完后，撤掉冰浴继续反应两个小时，然后加入溶剂A，无水葡萄糖和溶剂A质量比为1：4-6，抽滤，将滤液倒至冰水中，分出有机层，水洗，然后再用饱和NaHCO₃溶液调到中性，有机相用无水MgSO₄干燥，抽滤，在压力为100-200Pa下减压旋蒸，得亮黄色糖浆状固体，用溶剂B重结晶，得到白色固体状中间体；

2)3-S-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑(Ⅱ)的制备