[发明专利]一种双响应性葡聚糖‑聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束

说明书

技术领域

本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，更具体地说，是涉及一种双响应性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束。

背景技术

肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。目前，临床上常用的癌症治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中，化学治疗是最常用和重要的治疗手段。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性及稳定性差，药物毒副作用大等。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。

目前，常用的药物载体有无机材料纳米粒子、树枝状聚合物、脂质体、聚合物纳米水凝胶以及聚合物胶束等。其中，聚合物胶束是由具有亲水链段和疏水链段的两亲性共聚物在水中自发组装形成，其具有以下优点：聚合物胶束具有明显的核-壳结构，在自组装过程中，疏水嵌段构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳，明显的核壳结构能够有效的提高药物的水溶性；聚合物胶束载体能够增强药物在血液循环中的稳定性，延长药物在体内的循环时间；聚合物胶束的粒径大小可控，合适的粒径大小有利于载体在肿瘤组织的聚集，实现其对肿瘤组织的被动靶向，提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用。因此，以聚合物胶束作为药物载体具有良好的应用前景。

公开号为CN102920649A的中国专利公开了一种载药纳米胶束，以聚乙二醇衍生物-聚赖氨酸-聚亮氨酸两亲性三嵌段共聚物为载体，在水溶液中自组装形成具有传输基因与药物的三层结构的纳米胶束；其中，聚亮氨酸之间的疏水作用使共聚物在水中形成胶束的核，用于包载疏水性药物多烯紫杉醇；聚赖氨酸使纳米胶束带正电荷，用于结合带负电的抗凋亡蛋白小干扰RNA；聚乙二醇用于保护载有药物和基因的纳米胶束的稳定性，延长纳米胶束在体内的循环时间。但是，上述载药胶束由于高分子化合物间化学键过于稳定，因而存在药物释放缺乏智能性的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种双响应性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束，本发明提供的双响应性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物同时具有良好的pH响应性和还原响应性。

本发明提供了一种双响应性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示结构：

其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；

-R选自-H、-CH₃、-CH(CH₃)CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂SH、-CH(OH)CH₃、

本发明还提供了一种具有式(I)结构的双响应性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

A1)将葡聚糖、胱胺二盐酸盐和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(II)所示化合物；

B1)将式(II)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到双响应性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；

所述双响应性葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式(I)所示结构：

其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；

-R选自-H、-CH₃、-CH(CH₃)CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂OH、-CH₂SH、-CH(OH)CH₃、