[发明专利]一种右美沙芬中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种右美沙芬中间体的制备方法，特别涉及一种环合反应。

技术背景：

右美沙芬(又名右甲吗喃)因其具有中枢性镇咳作用且无麻醉性和成瘾性而被广泛用于临床上治疗咳嗽，迄今为止其应用已有将近50年的历史。右美沙芬主要以氢溴酸盐的形式应用在药物中，市场上常见的感冒镇咳药如美可、白加黑感冒片(美息伪麻片)、普西兰片、帕尔克、健儿婴童咳水等均含有氢溴酸右美沙芬。然而目前国内主要依靠进口，并没有成熟的生产工艺。

环合反应是右美沙芬合成中最关键的步骤，它直接影响右美沙芬合成的总收率以及生产成本。目前关于环合反应的研究主要有两种途径，即：文献(今日药学,2008,18(4),63-64)以及中国专利申请CN201310004262，CN201310041846，CN201310051880，CN201210405684介绍的环合路线大致都是通过以下的方法：

1-(4-甲氧基)苄基-八氢异喹啉通过拆分或手性还原的方法得到单一构型的右旋体，然后通过对氮原子进行甲基化得到(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，随后该化合物在高温(130～140℃或回流)酸性条件下发生环合反应得(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃(高温下容易使甲氧基脱去)，最后于苯环上再引入甲氧基，得右美沙芬。该方法中环合反应发生在强酸高温的条件下对设备要求高，而且环合后副产物多，收率低。虽然中国专利申请CN201210516024以及CN201410169133在环合反应中用三氯化铝代替磷酸，在较温和的条件下实现环化，然而采用三氯化铝的量比较大，且不能循环利用，增加了成本。

另一种途径由文献Tetraheron Lett.1987,28:4829-4832以及Org.Process Res.Dev.2014,18,174-178介绍，环合路线大致都是通过以下的方法：

单一手性化合物(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉先生成酰基化合物即(+)-N-甲酰基-1-(4-甲氧基)苄基八氢异喹啉，然后在质子酸中发生环合反应，得到(+)-N-甲酰基-3-甲氧基吗啡喃，接着通过碱性条件脱甲酰基再进行N-甲基化反应或者直接对甲酰基还原都能获得最终产物右美沙芬。此环合反应虽然在相对温和条件下实现关环，但是环合中采用大量磷酸、硫酸等，增加工业上三废的处理与排放量，并不是一条环保路线。

因此寻找一条环保、温和的环合路线，减少三废的产生，实现原料高效转化是迫切需要解决的技术问题。

发明内容

本发明主要针对环合反应中高能耗高污染低收率的问题，提供一条新的环合路线，在较温和的条件下完成环化反应，降低副产物的生成，提高右美沙芬中间体的纯度与收率。

本发明的一种式(I)所示的右美沙芬中间体的制备方法，包括步骤：

在惰性溶剂中，稀土路易斯酸催化的条件下，式(II)所示的(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉化合物进行环合反应得到式(I)所示的(+)-3-甲氧基-17-酰基吗喃化合物，

其中：R为C₁–C₃烷酰基、C₁–C₃含氧烷酰基、C₁–C₃含氟烷酰基、C₁–C₃含氯烷酰基、C₁–C₃磺酰基或C₁–C₃含氟磺酰基。

在本发明的优选方法中，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷。

在本发明的优选方法中，所述稀土路易斯酸中稀土阳离子选自钪、镧、铈、钐、钇、镱及铕；所述的稀土路易斯酸中阴离子相应的酸选自三氟甲磺酸或/和五氟苯甲酸或/和全氟辛酸。

在本发明的优选方法中，所述稀土路易斯酸由所述稀土阳离子与所述酸根阴离子中的一种或一种以上制备而成。

在本发明的优选方法中，式(II)所示化合物与稀土路易斯酸投料摩尔比为(0.01-1.0):1。

在本发明的优选方法中，环合反应的温度为0-80℃。

在本发明的优选方法中，环合反应的温度为10-40℃。