[发明专利]一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法

权利要求书

1.一种双苄生物素脱苄制d-生物素的改进方法，所述d-生物素为5-[(3aS,4S,6aR)]-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式I所示：

其特征是具体步骤如下：

(a)将式II所示的双苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸置于反应釜中；

(b)加入氢溴酸，搅拌升温至回流，在回流条件下反应直至TLC检测无原料点；

(c)加入芳烃溶剂萃取，分出有机相和水相；

(d)水相减压浓缩至干；

(e)再加入纯水，搅拌，静置结晶，过滤得到式I的d-生物素晶体；

(f)浓缩滤液，静置结晶，过滤得到二氨基物的氢溴酸盐，所述二氨基物为式III所示的5-[(2S,3S,4R)-3,4-二氨基四氢噻吩-2-基]戊酸；

(g)将所述二氨基物的氢溴酸盐与无机碱溶液一起投入反应釜中，控制溶液pH值，加入光气进行关环反应；

(h)关环反应结束后，用无机酸溶液调pH至酸性，静置结晶；

(i)过滤得到式I的d-生物素晶体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(b)中，所述氢溴酸的浓度为40～55％，双苄生物素与氢溴酸的质量比为1:5～15。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(c)中，所述芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯中的一种，该芳烃溶剂的用量为所述氢溴酸体积的0.1～1倍，所述萃取指萃取1至5次，分出水相，合并有机相。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(d)中，浓缩得到的氢溴酸回用于步骤(b)；浓缩至干后，加入所述步骤(b)所加氢溴酸体积的0.1～0.5倍的纯水，再常压或减压浓缩至干。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(e)中，所述纯水其体积为所述氢溴酸体积的0.2～2倍，所述搅拌是在室温～100℃进行，搅拌时间10分钟～2小时，所述静止结晶是指-5℃～室温下静置1～12小时。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(f)中所述浓缩滤液，静置结晶，是指常压或减压浓缩滤液至有固体物析出，再在-5℃～室温下静置1～12小时结晶；过滤得到的结晶母液套用于下一轮次的步骤(f)中。

7.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(g)中，所述无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述光气为双光气或三光气，所述二氨基物与所述光气的摩尔比为1:1.1～10，所述pH值为9～13。

8.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(h)中，反应混合物用所述无机酸溶液调整pH至3.5以下，所述无机酸溶液是浓度2～37％的盐酸或浓度2～40％的氢溴酸。

9.如权利要求1所述的方法，其特征是将步骤(c)分出的有机相常压或减压浓缩，浓缩得到的芳烃溶剂回用于步骤(c)，浓缩残液冷却至-5℃～室温，静置结晶1～12小时，过滤得到结构如式IVa的单苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-1-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸和/或式IVb的单苄生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-3-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸；所述单苄生物素回用于步骤(a)或经纯水重结晶后再回用于步骤(a)。

10.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(c)中分出的有机相用步骤(g)中所述的无机碱溶液进行反萃取1至5次，静置分层，分出的有机相直接回用于步骤(c)，合并分出的水相用步骤(h)中所述的无机酸溶液酸化至pH 4以下，静置结晶，过滤得到式IVa和/或式IVb的单苄生物素，该单苄生物素直接回用于步骤(a)；所述无机碱溶液的用量为所述有机相体积的0.1～0.5倍。