[发明专利]一种双苄生物素脱苄制d‑生物素的改进方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种结构如式I所示的d-生物素的化学合成方法。

背景技术

d-生物素(d-Biotin)又名维生素H或辅酶R，学名5-[(3aS,4S,6aR)]-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式I所示。d-生物素属可溶性B族维生素，在医疗、饲料以及生物技术等领域中得到广泛应用。

由于目前d-生物素的生物法制备技术进展缓慢，因此市场上的d-生物素几乎全部由化学合成法生产。而d-生物素的工业化生产技术中采用的又几乎全部以双苄生物素为中间体，经脱苄/开环，再用光气关环的工艺路线。

双苄生物素，学名5-[(3aS,4S,6aR)]-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，其结构如式II所示。

双苄生物素可以通过立体合成技术高效率地制备得到，如中国专利CN100488967C和专利申请CN 101215292A都详细地公开了双苄生物素的制备技术。

美国专利US 2489235、US4877882、欧洲专利EP 273270等都公开了双苄生物素与48％氢溴酸共沸脱苄制备d-生物素的方法。但该法存在脱苄效率低，反应选择性差的缺点。采用上述脱苄方法得到的d-生物素收率一般不超过40％，还有30％左右的不完全脱苄产物和30％左右的生物素开环产物。双苄生物素的不完全脱苄是指双苄生物素只脱掉一个苄基而生成了单苄生物素。单苄生物素可能是双苄生物素脱去3位苄基的1-苄基生物素或脱去1位苄基的3-苄基生物素，其结构式分别如式IVa和式IVb所示，名称分别为5-[(3aS,4S,6aR)]-1-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸和5-[(3aS,4S,6aR)]-3-苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸。

1-苄基生物素、3-苄基生物素或两者的混合物都统称为单苄生物素，其实在实际生产中，这两种单苄生物素都存在。

延长反应时间，单苄生物素可以进一步脱苄得到d-生物素，但遗憾的是，已生成的d-生物素却会在此反应条件下发生开环反应，生成结构如式III所示的二氨基物。该二氨基物的化学名称为5-[(2S,3S,4R)-3,4-二氨基四氢噻吩-2-基]戊酸，又可以称为开环生物素。

因此，双苄生物素与48％氢溴酸共沸脱苄的产物中总是存在式I的d-生物素、式IVa、式IVb的单苄生物素和式III的二氨基物这三种化合物，因而存在生产效率低、产品质量差、氢溴酸单耗高、操作繁琐等缺点。

美国专利US 4537973、欧洲专利EP 36030及日本专利JP 45077都试图用甲基磺酸来代替48％氢溴酸进行双苄生物素的脱苄，但此法存在反应条件苛刻、副反应多，产物分离困难，生产成本高等缺点，未能在工业化生产中得到应用。因而，目前工业生产中还是几乎全部采用双苄生物素与氢溴酸共沸脱苄的方法来制备d-生物素。

为了克服传统脱苄技术上的缺陷，中国专利申请CN1374312A提供了一条简单、高收率和高纯度的d-生物素制备方法。该方法将双苄生物素与48％左右的氢溴酸共沸脱苄并全部开环得到式III的二氨基物，减压浓缩，冷却结晶得到式III的二氨基物的氢溴酸盐，然后将二氨基物的氢溴酸盐加入到碱溶液中，并与三光气发生关环反应，酸化后得到式I的d-生物素；或者减压浓缩后，二氨基物不经分离，直接碱化后与三光气发生关环反应，酸化后得到d-生物素。该法将双苄生物素全部脱苄并开环，然后再关环，具有脱苄效率高，d-生物素收率高达85～90％的优点。但该法存在反应时间长，副反应多，生成的二氨基物含有杂质和氢溴酸，易变质，也会因氢溴酸的存在而分解，从而影响产品质量。

为了克服上述方法的不足，中国专利申请CN101195611B提供了一种改进方法，即在双苄生物素脱苄后期引入冰乙酸，以有效避免式III的二氨基物在氢溴酸中的分解，大大提高二氨基物的收率。但该方法在减压浓缩中得到的氢溴酸和乙酸的混酸处理极为麻烦，并且需要用大量的氢氧化锂中和，不但增加生产成本，而且也产生了大量的高盐度废水，且没有合适的技术使其得到彻底的治理，对环境造成极大的压力。

除此之外，上述两种方法都存在一个严重的缺点，就是双苄生物素脱去双苄得到的产品d-生物素也被全部开环了，然后再关环得到产品，这样不但造成反应时间长，生产效率低，还造成了生产原料的浪费，生产成本随之提高。