[发明专利]一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

精神分裂症是一种比较常见的精神病，世界卫生组织的数据表明，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰-8.4‰。目前尚未完全阐明精神分裂症的发病机制，精神分裂症的起病人群往往是青壮年，症状繁多，具体表现为思维、感知、意志行为、情感等多方面的精神障碍，而且会产生脱离现实的精神活动与内心体验。精神分裂症一般没有意识障碍和明显的智能障碍，但是会对一些认知功能的损害和不同程度的社会功能的缺损，部分患者还会发生精神活动的衰退。

鲁拉西酮是一种新型的非典型抗精神病药，适用于治疗精神分裂症中的认知缺损，鲁拉西酮对多巴胺D₂受体、5-HT_2A受体、5-HT₇受体、5-HT_1A受体和a_2C肾上腺素受体均具有高度的亲和性。鲁拉西酮于2010年被美国FDA批准上市。鲁拉西酮属于苯并异噻唑衍生物，化学名是(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己甲基}6H-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐。鲁拉西酮水溶性差，能溶于乙醇、甲醇等有机溶剂。

目前上市的鲁拉西酮制剂仅见有普通片剂，应与食物(＞350卡，且不包含脂肪)同时服用，否则会使本品的平均血药浓度(C_max)和药-时曲线下面积(AUC)分别下降3倍和2倍，而吞咽困难是精神分裂症患者常见的不良症状之一，故开发一种能够减弱或消除食物效应的剂型以提高精神病患者的顺应性是非常有价值的。

纳米混悬剂是以表面活性剂为稳定剂和助悬剂的纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散系统。通过将药物颗粒纳米化，可以提高药物的饱和溶解度和溶出速率以及在体内的生物粘附性。纳米混悬剂还可以做成后续各种剂型如片剂、胶囊剂等，大大拓宽了纳米混悬剂的应用范围。

水难溶性药物和食物同时服用时往往会有更好的吸收，这跟药物在体内的溶出速率增加有关，因为在进食状态下，胃排空延迟，胆汁分泌增多，肠液体积增大，肠道pH升高，内脏器官血液流量加大，这些因素都会使得药物在体内的溶出加快。而纳米混悬剂可以提升药物的溶出速率，降低进食状态和空腹状态下溶出速率的差异，这使得纳米混悬剂可以减弱食物造成的药物在体内吸收的差异。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备鲁拉西酮纳米混悬剂的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种含鲁拉西酮的纳米混悬剂，按重量百分比计，包含2％至20％的鲁拉西酮，1％至36％的稳定剂和0％至95％的冻干保护剂，鲁拉西酮与稳定剂的比例为1∶0.5～1∶2，该混悬剂的粒径为130～460nm。

本发明所述混悬剂制备方法，其中稳定剂为十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆F127和聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种；冻干保护剂为蔗糖、甘露醇。

稳定剂中优选十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30配合使用，按重量百分比计，稳定剂中包含20％至80％的十二烷基硫酸钠，7％至57％的泊洛沙姆F68和7％至57％的聚乙烯吡咯烷酮K30；冻干保护剂优选甘露醇，其含量占该混悬剂重量的0.5％～10％。

本发明所述的纳米混悬剂，其制备方法为沉淀法联用高压均质法，按以下步骤进行：

(1)将鲁拉西酮原料药溶于甲醇中得有机相；

(2)将十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68和聚乙烯吡咯烷酮K30溶于去离子水中得水相；

(3)将有机相滴加入水相中，保持低温，混匀，得初混悬液；

(4)初混悬液经高压均质机500～1500bar循环处理10次，经真空干燥除去有机溶剂，即得鲁拉西酮纳米混悬剂。

本发明所述混悬剂制备方法，其中有机溶剂为甲醇、乙醇或二甲基亚砜。优选甲醇。

本发明鲁拉西酮纳米混悬剂有如下优点：

①相对于市售鲁拉西酮原料药，本发明的纳米混悬剂冻干粉能减小药物的粒径，增加药物的溶解度。

②通过体外溶出试验研究，本发明纳米混悬剂冻干粉末能大大提升药物溶出速率。

③本发明的纳米混悬剂的制备方法，工艺简单，使用高压均质法易于工业化生产。

④本发明的纳米混悬剂，经真空干燥和冷冻干燥后，无有机溶剂残留。

附图说明