[发明专利]含氟2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑醇类化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术及氟化学领域，具体地讲是公开了一种新型含氟2,3-二氢苯并呋喃-3-醇及其制备方法。

背景技术

2,3-二氢苯并呋喃-3-醇是一类重要的天然产物骨架（J. Med. Chem. 2011, 54, 3506; J. Nat. Prod.2012, 75, 1500; J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 2659）及医药化学品骨架（如抗癌药Silvestrol: J. Med. Chem. 2012, 55, 558; J. Med. Chem.2012, 55, 8859; Org. Lett.2013, 15, 1406），开发新的含2,3-二氢苯并呋喃-3-醇骨架的化合物具有重要的医药实用性价值；该类化合物的合成一般需要较为特殊的原料及金属催化剂（J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 16504; J. Am. Chem. Soc.2009, 131, 2786; Angew. Chem. Int. Ed.2012, 51, 971），因此发展新的非金属催化方法制备2,3-二氢苯并呋喃-3-醇骨架化合物具有一定的实际意义。

氟（F）-作为电负性最高的元素，将其引入到有机分子中，可改变其物理、化学及生物生理性能；有机含氟化合物应用于制药领域是由其特殊的生理活性决定的；首先，F的半径与H、OH的半径相当，当分子中的H或OH被F代替后整个分子体积和立体构型变化不大；其次，引入氟可增强有机分子的亲脂性，使得含氟化合物在生物体内对膜、组织的穿透能力增强，提高了其在生物体内的吸收和传输速度；再次，碳-氟键高稳定性，使得它很难以离子或自由基的形式离去，在生理活性方面会造成对代谢途径的抑制作用；因此向天然活性分子或药物活性分子中引入氟是设计新药的重要方法（Chem. Rev.2014, 114, 2432; Chem. Eur. J.2014, 20, 16830）；在含氟化合物中，含二氟甲基化合物越来越受到重视（Synthesis2014, 46, 842）。二氟甲基的生物电子等排于羟基，可替换药物分子中的羟基而不影响药物的药理作用；而利用二氟甲基的强亲脂性，可提升药物的吸收以减少药物的用量；最近一些的药物如：Desflurane （麻醉剂，Drugs. 1995, 50, 742)、Pantoprazole (胃酸分泌抑制剂，Drugs.2003, 63, 101)和N-(difluoromethyl)pyridin-2(1H)-one-substituted acetic acids (酶抑制剂，Bioorg. Med. Chem. Lett.2010, 20, 2168)都含有二氟甲基基团。

将二氟甲基引入至2,3-二氢苯并呋喃-3-醇骨架化合物中，可结合两类基团的优点，在新药设计合成方面将具有重要的实用性价值。

发明内容

本发明的目的旨在拓展2,3-二氢苯并呋喃-3-醇的范围，开发一种新型的含氟2,3-二氢苯并呋喃-3-醇类化合物，本发明的另一个目的是提供上述的含氟2,3-二氢苯并呋喃-3-醇类化合物制备方法。

本发明的含氟2,3-二氢苯并呋喃-3-醇类化合物，其特征在于它是具有以下化学结构通式的化合物：

化学通式中：

R¹为苯环的取代基团，例如：H、卤素、甲氧基、C1～C6的烷基。

R²为芳香基团，例如苯环、含取代基的苯环、含取代基的呋喃、含取代基的噻吩。

本发明的含氟2,3-二氢苯并呋喃-3-醇类化合物的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：