[发明专利]高效率定向制备甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的方法

说明书

技术领域

本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体而言，涉及一种甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼的商品名是“格列卫”，中文化学名：4-[(4- 甲基-1- 哌嗪基) 甲基]-N-[4- 甲基-3-[4-(3- 吡啶基)-2- 嘧啶基] 氨基]- 苯基] 苯甲酰胺甲磺酸盐，其化学结构式如下：

甲磺酸伊马替尼是口服活性的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，能有效治疗多种癌症。2001 年5 月被FDA 批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），2003 年被FDA 批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）。作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经赢得了国际医药学界的广泛好评，其不仅代表了一类全新作用机制的抗肿瘤药物已进入临床应用，而且预示着药物作用靶点日趋分子水平的发展方向，这可以在提高药物治疗效果的同时，降低其毒副作用的有效途径。

甲磺酸伊马替尼存在多种晶型，包括无定型，α型，β型，IV 型，V型，VI 型，VII 型，VIII 型，IX 型，X 型及XI 型。其中α晶型的制备方法已经有多篇文献报道（见表1）。

表1

甲磺酸伊马替尼α晶型可分为两种形态，一种是针状，另外一种是非针状，针状α晶型具有引湿性且流动性差，不适合固体药物开发；而非针状α晶型具有无引湿性和稳定性好等优点，很适合作为医药开发晶型。上述文献报道的制备方法获得的甲磺酸伊马替尼α晶型大部分为针状α晶型，专利WO2006048890虽然制备得到的甲磺酸伊马替尼晶型为非针状α晶型，但是其制备方法操作复杂、对设备要求较高，且工艺收率低，产品中混有针状α晶型，不利于工业化生产，所得晶型流动性差，不适用于医药制剂应用。

因此，需要开发出一种低成本、易操作，无混晶且适合药物制剂应用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的工业化方法。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种简便易行，且能高效定向制备甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的方法，该方法制得的非针状α晶型收率和纯度较高，适合工业化生产。

本发明所述的晶型制备方法是通过下列方法实现的：

将甲磺酸伊马替尼溶解在醇类溶剂和乙醚的混合溶剂，开启超声波发生器，加热至50℃-100℃，析晶，过滤，干燥，得目标晶型。

超声波是一种简单、廉价的技术，使用安全、方便。超声波一方面可以强化晶体的成核和生长。在结晶过程中引入超声波会引起空化现象，当空化泡破裂时会产生一定的微射流，微射流击碎具有一定尺寸的晶体颗粒，而破碎后的晶体又有部分作为晶体生长的晶种，从而促进了晶体的生长；超声波另一方面在结晶过程中相当于催化剂，通过平移、旋转、翻转来激发分子运动，从而加速整个体系的结晶速率，缩短结晶时间。超声波还可以改善晶体产品的粒度分布，随着超声波功率的增加，晶体颗粒呈现减小的趋势。由于不需要添加其他试剂并且结晶过程中不引入污染物，因此超声波能够制备很纯的晶体物质，这对于某些对纯度要求十分严格的物质来说是十分重要的，特别是医药产品及食品。与其他刺激起晶法和投种起晶法相比，超声波结晶所要求的过饱和度较低，生长速度快，所得的晶体较均匀、完整、光洁，晶体尺寸分布范围较小，变异系数较低。

其中，本发明制备工艺所用甲磺酸伊马替尼起始原料为无定型或晶型状甲磺酸伊马替尼。

所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇或其组合，更优选异丙醇。

所述醇类溶剂与甲磺酸伊马替尼的体积质量比为20～5:1，优选15～8:1，更优选15～10:1。

所述乙醚与甲磺酸伊马替尼的体积质量比为5～0.5:1，优选2～1:1。

所述超声波的频率为20Hz ～100 KHz，优选超声波的频率为30Hz ～80 KHz，更优选超声波的频率为50Hz ～60 KHz.

所述超声波的功率密度是0.1w/ml～10 w/ml，优选超声波的功率密度是0.5w/ml～5 w/ml，更优选超声波的功率密度是2w/ml～3w/ml

所述加热温度优选60℃～80℃，更优选65℃～75℃。

本发明所述制备方法对超声时间无特别要求，一般依反应用量及结晶速率，通常超声时间为1-12小时，优选3～5小时。