[发明专利]一种水溶性聚谷氨酸-顺铂复合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种水溶性聚谷氨酸-顺铂复合物，其特征是以γ-聚谷氨酸衍生物为载体，主要通过配位键与顺铂结合而得的复合物，该复合物中既包含与载体相结合的顺铂，也包含部分游离顺铂。

2.如权利要求1中所述的复合物，其特征是所用由生物发酵而得的γ-聚谷氨酸或其钠盐的分子量为10～50kDa。

3.如权利要求1中所述的复合物，其特征是复合物的分子量为10～30kDa。

4.如权利要求1中所述的复合物，其特征是用于修饰γ-聚谷氨酸的小分子修饰剂为含两个以上羧基的酸，包含但不局限于柠檬酸等。

5.如权利要求1中所述的复合物为一种易溶于水的大分子顺铂复合物。

6.γ-聚谷氨酸衍生物的制备方法，该方法制备过程为：

(1)将γ-聚谷氨酸或其钠盐溶于反应溶剂中，在多肽缩合剂的作用下与小分子修饰剂进行反应，通过γ-聚谷氨酸侧链羧基或链端氨基与小分子修饰剂中游离羟基、氨基或羧基的酯化或酰胺化作用，将小分子修饰剂连接于γ-聚谷氨酸上；

(2)超滤浓缩除去小分子物质，冷冻干燥即得γ-聚谷氨酸衍生物。

7.如权利要求6中所述的γ-聚谷氨酸衍生物的制备方法，其特征是该方法中所用的反应溶剂是纯水；参与反应的多肽缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)与4-二甲氨基吡啶(DMAP)，小分子修饰剂与γ-聚谷氨酸(-COOH/-COONa)的摩尔比为0.5:1～5:1，优选比例为1:1；反应时间为6～24h，优选反应时间为18h；反应pH为6.5～8.0，优选为7.0～7.5；γ-聚谷氨酸衍生物的纯化方法既可用透析袋透析纯化，也可采用超滤浓缩纯化，优选超滤浓缩纯化法，这样制得载体分子量范围较集中，同时可节省纯化时间，且便于冷冻干燥。

8.权利要求1中所述水溶性载药复合物的制备方法，该方法制备过程为：

(1)将γ-聚谷氨酸衍生物溶于纯水；

(2)将顺铂加入到γ-聚谷氨酸衍生物溶液中，37℃至顺铂溶解，放置室温，调节pH至7.0～7.5，搅拌反应；

(3)冷冻干燥即得水溶性顺铂复合物。

9.如权利要求8中所述载药复合物的制备方法，其特征是该方法中步骤(2)中γ-聚谷氨酸衍生物与顺铂的质量比为1:1～5:1，优选3:1；反应时间为24～72h，优选48h；该反应的pH为6.5～8.0，优选为7.0～7.5；该反应的反应温度为25℃～37℃，优选为25℃；该反应需避光。

10.如权利要求8中所述的载药复合物，其中顺铂与羧基的络合方式有两种，包括：(a)顺铂与一个羧基配位结合；(b)顺铂与两个羧基配位结合。