[发明专利]二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药领域的应用

说明书

本发明公开了一种具有式I结构的二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药领域的应用。本发明的二芳基取代的吡唑并环类衍生物具有明显的SK‑MEL28细胞抑制活性，可作为BRAF抑制剂，用于制备预防或治疗包括黑色素瘤在内的及其与B‑RAF V600E突变相关疾病的药物，具有广阔的应用前景和价值。

技术领域

本发明涉及二芳基取代的吡唑并环类衍生物及其制备方法和应用，具体地，涉及一种具有B-RAF V600E突变高表达的SK-MEL28细胞抑制活性的二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。

细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPKs)通过大量细胞表面受体介导胞内信号传递。在MAPK介导的通路中，RAF/MEK/ERK信号级联受到广泛关注，因为它在大量人类癌症的形成中起重要作用，特别是那些与RAF蛋白激活有关的作用。

研究表明RAF的激活主要包括通过N末端的调控区域来解除对RAF催化区域的抑制。RAS结合区域和富含半胱氨酸的区域都参与了激酶区域的相互作用以及RAF的自身抑制。这个基本作用模式适用于所有的三种Raf蛋白(A-RAF,B-RAF和C-RAF)。但是对于A-RAF和C-RAF来说还需要一些其他的步骤来达到最大程度的激活，如激活氨基酸残基的磷酸化和负调控氨基酸残基的去磷酸化。因此，B-RAF是该家族中最容易被RAS激活的蛋白。另外，B-RAF激酶的活性要比C-RAF和A-RAF高很多。

根据现有的研究成果，B-RAF为与细胞增殖相关的重要的同工型蛋白，且为致癌的RAS的重要靶标。已证实体内的异常突变仅在B-RAF的情况下发生，该异常突变被认为发生在皮肤恶性黑色素瘤中的发生率为30～60％ (Nature,2002,417,949～954)，在甲状腺癌中的发生率为30～50％，在结肠直肠癌中的发生率为5～20％，在卵巢癌中的发生率为30％或更少(Nature Rev.Mol.Cell Biology,2004,5,875～885)。迄今为止，已发现45种或更多种的B-RAF突变。突变的B-RAF蛋白在NIH3T3细胞(Nature,2002,417,949～954)和黑色素瘤细胞(Cancer Res.,2004,64,2338～2342)中被转变，且对于黑色素瘤的存活和转变是必不可少的(CancerRes.,2003,63,5198～5202)。因此，处于Raf/MEK/ERK的串联信号转导核心的B-Raf在肿瘤的存活中起着至关重要的作用。

RAF激酶抑制剂已被用于阻止肿瘤细胞增殖从而治疗以下的癌症：组织细胞淋巴瘤、小细胞肺癌和胰腺癌以及乳腺癌。Sorafenib是口服的抑制细胞生长的多靶点激酶抑制剂，被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌。Sorafenib通过抑制肿瘤细胞增生和肿瘤血管生成以阻止肿瘤生长(Clark等，2005，Clinical Cancer Res 11(15):5472-5480；Yu等，2005，Oncogene 24(46):6861-6869；Wilhelm等，2004，Cancer Res.64(19):7099-7109)。

但是上述靶向疗法的应用并不理想，会出现诸如耐药性以及一般人群缺乏肿瘤应答等问题。因此，本领域亟需开发新的抑制剂来克服肿瘤治疗中的诸多问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的高效低毒的BRAF抑制剂。