[发明专利]一种制备依匹哌唑的方法

说明书

本发明涉及一种依匹哌唑及其中间体的制备方法，所述的方法包括式II在反应溶剂中与1‑溴‑4‑氯丁烷反应制得式Ⅲ，式Ⅲ在二氯二氰基苯醌存在下，氧化成式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得依匹哌唑，经成盐酸盐精制，加碱游离出依匹哌唑。该方法获得的依匹哌唑纯度大于99.5%，总收率大于80%，工艺简单，成本低。

技术领域

本发明属药物化学领域，具体涉及一种制备抗精神病药物依匹哌唑的方法。

发明背景

依匹哌唑（brexpiprazole）化学结构式见下式1化合物，化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。

依匹哌唑为五羟色胺-多巴胺活性调节剂（SDAM），具有多巴胺D2受体部分激动作用和5-HT1A部分受体激动作用，另外还有5-HT2A受体拮抗作用，由日本大冢制药株式会社与Lundbeck共同开发。2014年7月14日提交了美国NDA，用于重度抑郁症的辅助治疗和精神分裂症的治疗，2014年9月FDA接受NDA， 2013年11月提交了EMA新药申请。

与阿立哌唑相比，依匹哌唑与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，相比阿立哌唑的常见副作用静坐不能的发生率明显较低，药疗效相当，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势；用于抑郁症的辅助治疗时，起效快，治疗2周后与安慰剂组相比即有显著性差异。

WO2006112464A1公开了一种依匹哌唑制备的方法，其合成线路如下：

该方法中，制备中间体（3）时反应时间长，约需要40h，且产生的副产物较多，收率约60.0%，中间体纯度不高，进而影响终产品依匹哌唑的纯度，且起始原料不易得到；粗品的精制采用在乙醇和醋酸的混合溶剂中成盐，再游离制备依匹哌唑，精制效果不明显，所制得的依匹哌唑纯度不符合制药的要求。因此，有必要开发一种反应选择性高，操作简单，高纯度依匹哌唑的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备依匹哌唑的方法，该方法反应选择性高，简单有效，易于操作，依匹哌唑的纯度高，克服了现有技术存在的上述不足。

本发明的一种制备依匹哌唑的方法，合成路线如下，

该方法以下步骤：

a)式II化合物在反应溶剂中与1-溴-4-氯丁烷反应制得式Ⅲ化合物；

b)在二氯二氰基苯醌存在下，氧化式Ⅲ化合物制得式Ⅳ化合物；

c)将式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得式Ⅰ的依匹哌唑。

上述本发明的方法，步骤a）中，反应温度为20-60℃，优选35-45℃；所述反应溶剂选自乙腈，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），四氢呋喃和水中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂；3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比为1:1～1:4，优选1:2~1：3。

上述本发明的方法，进一步包括将步骤c)制得的依匹哌唑在醇和水的混合体系中与盐酸溶液成盐，分离出依匹哌唑盐酸盐，再将依匹哌唑盐酸盐溶于醇和水的混合溶剂中，加入碱游离并分离出依匹哌唑，所述成盐的醇和水的混合体系，其中，醇和水体积比为10:1～10:10，优选10:1～10:4，所述游离的醇和水的混合溶剂，其中，醇和水体积比为10:4～10:15，优选10:8，所述醇选自甲醇，乙醇和异丙醇。

术语：“DDQ”表示为“二氯二氰基苯醌”

在一具体实施方案中，本发明的制备依匹哌唑的方法，包括以下步骤：