[发明专利]一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法，

背景技术

青光眼是指病理性眼压升高导致特征性视神经损害和视野缺损的一组疾病。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，是继白内障之后全球第2位的不可逆致盲性眼病。

在治疗青光眼药物中，前列腺素类药物是比较新的一类。前列腺素类药物以持久的降眼压效果、良好的依从性和卓越的安全性而越来越受到患者的欢迎。目前应用较广的是曲伏前列素、拉坦前列素、贝美前列素与异丙基乌诺前列酮。

曲伏前列素是一个具有高度选择性、能完全阻断前列腺素F(FP)受体的前体药物，是前列腺素F_2α(PGF_2α)类似物。它的化学名称为：

异丙基(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[(α,α,α-三氟-m-甲丙基)氧]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸。

众所周知，前列腺素的水溶性很低，并且通常是不稳定的。通过将非离子表面活性剂加入到眼用水性前列腺素衍生物溶液中来提高前列腺素衍生物溶解性，在EP1321144专利文献中，已经发现非离子型表面活性剂，尤其是聚山梨醇酯(即吐温)，防止前列腺素衍生物吸附到树脂质容器壁。

中国专利200980145865.4提供了一种前列腺素药物组合物，其中含有异丙基乌诺前列酮、甘露醇、甘油和可药用的载体。该发明通过将异丙基乌诺前列酮与糖醇和多元醇相组合，能够得到高度稳定的药物组合物，该组合物在聚乙烯容器中可以稳定储存，但该组合物需要通过加入吐温80或者聚氧乙烯氢化蓖麻油等非离子表面活性剂来改进前列腺素化合物的溶解性。

美国专利US5631287公开了含化学稳定量的聚氧乙烯氢化蓖麻油贮存稳定的前 列腺素组合物。

中国专利99800775.7公开了水性前列腺素配方在聚丙烯容器中比在聚乙烯容器中的稳定性更高，并且这种前列腺素配方含有表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油。表面活性剂还能抑制或阻止容器壁对前列腺素的吸附。

目前，可商购得到的曲伏前列素滴眼液其说明书中公开的处方为：曲伏前列素0.004％、苯扎氯铵(防腐剂)0.015％、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氨丁三醇，硼酸，甘露醇，依地酸二钠、氢氧化钠和/或盐酸(调节pH)、注射用水。该滴眼液贮藏温度为2-25℃，有效期18个月。也是以聚丙烯容器包装的。

苯扎氯铵是多剂量滴眼液中常用的防腐剂，通常使用的苯扎氯铵(〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl)是烷基R为C₈～C₁₈的混合物。

中国药典：本品为氯化二甲基苄基烃铵的混合物。

日本药典：用〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl)表示，R为C₈H₁₇～C₁₈H₃₇，主要由C₁₂H₂₅和C₁₄H₂₉构成。

美国药典：是〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl即氯化烷基苯甲基二甲基铵的混合物，R表示比C₈H₁₇链长的所有或若干烷基的混合，大部分由C₁₂H₂₅、C₁₄H₂₉、C₁₆H₃₃构成。

欧洲药典：氯化烷基苯甲基二甲基铵的混合物，烷基具有C₈至C₁₈的链长。

本发明的曲伏前列素眼用组合物优选使用的苯扎氯铵为，(〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl)中配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵，即BAK-C₁₂。