[发明专利]一种合成西那卡塞的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种合成西那卡塞(Cinacalcet)的方法。

背景技术

西那卡塞的化学名为：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，其结构由下式(III)表示：

传统的继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism)治疗手段包括使用磷结合剂和补充活性纤维素D，但治疗的达标率低。盐酸西那卡塞是拟钙剂的新一类化合物中的第一个药物，其通过激活甲状旁腺细胞上的钙受体的方式，达到直接抑制甲状旁腺激素(PTH)分泌的效果，并且其具有治疗原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症的作用。此外，其用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进，并且对于甲状腺旁癌所致的高钙血症(hypercalcinemia)具有很好的疗效。西那卡塞盐酸盐是西那卡塞经盐酸酸化成盐制备，是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂。2004年，美国FDA批准Amgen公司生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar；2007年，麒麟制药公司生产的盐酸西那卡塞在日本上市，商品名为REGPARA，现已广泛用于临床。

WO2007127445公开了直接以3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸为起始原料，经过还原、取代、酰胺化、再还原等反应，得到目标产物西那卡塞(路线1)：

WO2010100429报道中以3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸为起始原料，经过还原、取代、缩合等反应，制备西那卡塞(路线2)：

近期，J.Am.Chem.Soc.2014，136(40)：14314-14319文章中，报道了直接以(R)-1-(1-萘基)乙胺和3-(3-三氟甲基苯基)丙酸为起始原料，以贵金属铂为催化剂，苯基硅烷为还原剂，首次实现一步法制备西那卡塞(路线3)：

但是，这些方法中存在路线较长(如上述的路线1和路线2)，操作复杂。此外，尽管上述路线3实现了一步合成，但是收率低于80％，此外，其需要使用贵金属铂参与催化，这使得不仅合成成本较高，而且由于金属催化剂的参与，会导致金属会残留在所合成的药物中，致使所得到的药物存在不安全的问题，同时贵金属的使用也会使得整个合成过程不环保，不符合当今的绿色化学要求。

发明内容

为了解决上述现有技术中的部分或全部问题，本发明提供一种新型的合成西那卡塞的方法。

在一方面，本发明涉及一种合成西那卡塞的方法，所述方法包括：

将式(I)的(R)-1-(1-萘基)乙胺

与式(II)的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸

在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发生还原偶联反应，而得到式(III)的西那卡塞产物，

在一个优选实施方案中，所述3-(3-三氟甲基苯基)丙酸与所述(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔量之比为1.0-2.5。

在一个优选实施方案中，所述非金属硼类化合物为苯硼酸、3，4，5-三氟苯硼酸、2，3，4，5-四氟苯硼酸、三乙基硼、三(五氟苯基)硼中的至少一种。

在一个优选实施方案中，所述有机硅烷化合物为三乙基硅烷、二乙基甲基硅烷、二苯基硅烷、二乙基硅烷、聚(甲基氢硅氧烷)、苯基硅烷中的至少一种。

在一个优选实施方案中，所述有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、二乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、正丁醚中的至少一种。

在一个优选实施方案中，使用的所述非金属硼类化合物的与所述(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔量之比为0.005-0.02。

在一个优选实施方案中，使用的所述有机硅烷化合物与所述(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔量之比为3.0-5.0。

在一个优选实施方案中，所述有机溶剂的体积毫升数量与所述(R)-1-(1-萘基)乙胺的毫摩尔数量之比，即有机溶剂的体积/(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔用量，为2.0-5.0。

在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的温度为80℃-150℃。

在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的时间为15h-25h。