[发明专利]2‑氧代‑1‑吡咯烷手性衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法。

背景技术

2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物(分子式B，其中R₁为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种)，对预防中枢神经系统缺氧和缺血型损害、以及治疗癫痫方面有着良好的作用。

现有的对2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的合成方法，具有难以实现工业量产和生产成本高等问题。如(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(又名布瓦西坦)的合成，论文Discovery of 4-Substituted Pyrrolidone Butanamides as New Agents withSignificant Antiepileptic Activity(Journal of Medicinal Chemistry，2004,47,530-549)上公开了制备布瓦西坦时需要色谱柱分离布瓦西坦对映异构体，难于实现批量生产；公开号为CN1882535A的发明专利申请公开了一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，其制备布瓦西坦的过程中需要用到色谱柱分离对映异构，难于实现批量生产；公开号为WO2007031263的专利文件，其公开的布瓦西坦制备时需要两次使用色谱柱分离异构体，难于实现批量生产；公开号为WO2007065634的专利文件，公开的布瓦西坦制备时，需要用到价格昂贵的锇金属盐，并且在制备过程中会产生一个同分异构体，需用色谱柱分离，难于实现产业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低、易于工业生产的2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法。

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min；然后将温度调节至-80～30℃，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-80～30℃的温度下恒温反应8-48h；反应结束后，将温度调节至-20～30℃，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中的至少一种，然后搅拌8-12h；接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品；

所述反应原料为分子式A的物质：

所述R₁为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种；

所述氢源与反应原料的摩尔比为2-20:1，所述手性催化剂的摩尔量为反应原料摩尔量的0.001-1％，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:2-50(g/mL)；所述反应原料的质量与a溶液的体积比为1:1-20(g/mL)；所述反应原料的质量与b物质的体积比为1:1-30(g/mL)。

本发明的合成线路如下：

通过加入的氢源，并在手性催化剂的催化作用下，将分子式A表示的物质中氮杂环中的烯键还原并获得手性的4-(R)正丙基，具体可参见上述合成路线。

本发明中，优选的方案为：在惰性气体的保护下向反应容器中加入手性催化剂和反应溶剂，搅拌15-40min；然后将温度调节至-50～0℃，加入反应原料；接着，向反应容器中加入氢源，然后在-50～0℃的温度下恒温反应15-30h；反应结束后，将温度调节至-20～30℃，然后加入a溶液和b物质，所述a溶液为饱和碳酸氢盐溶液或饱和碳酸盐溶液中的至少一种，所述b物质为乙醚或甲基叔丁基醚中的至少一种，然后搅拌8-12h；接着，对反应物料进行萃取处理，然后将有机层经过干燥、抽滤、浓缩，得到粗产品；然后将粗产品进行重结晶，得到产品；

所述氢源与反应原料的摩尔比为2-5:1，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:3-15(g/mL)。

本发明中，优选的方案为：所述氢源为聚甲基氢硅氧烷、氢气、甲酸和甲酸铵中的至少一种。

本发明中，优选的方案为：所述反应溶剂选自醇溶剂(包括但不限于甲醇、乙醇和异丙醇)、酯溶剂(包括但不限于乙酸乙酯)、醚溶剂(包括但不限于乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚)和芳香族溶剂(包括但不限于甲苯)。