[发明专利]一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药用盐或其水合物或溶剂物的制备方法及在治疗疼痛药物中的应用。

背景技术

疼痛是许多疾病临床症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应。镇痛药分为二大类，作用于中枢神经系统的麻醉性镇痛药和作用于外周系统的非甾类消炎镇痛药，中枢性镇痛药有很强的镇痛作用，但因其副作用大，尤其是易成瘾性而限制了其应用。非甾类消炎镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，是治疗疼痛的基本药物，镇痛作用弱于前者，但副作用相对小，在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。

盐酸他喷他多是一种新型兼有阿片受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用方式的强中枢性镇痛药。2008年1月23日，美国食品与药品管理局(FDA)已接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，用于中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用(尤其是胃肠副作用)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。

本品中文化学名：3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，结构式如下：

口服盐酸他喷他多在人体的生物利用度较低，仅约32%，主要影响因素为肝脏的首过代谢效应。

因此，开发一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物，具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明公开了一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物，经初步的药效学试验，本发明的新化合物明显具有镇痛作用。

本发明化合物的通式（Ⅰ）如下：

其中R表示氢原子或

X表示为C₁～C₄的直链碳链，或该链碳链上至少有一个H为包括甲基、乙基环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基所取代，优选X为一CH₂-CH₂一或一CH₂-CH₂-CH₂一；

表示为单键或双键，当表示为双键时，其特征在于为Z式。

本发明的化合物优选以下结构：

本发明新化合物药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐，优选盐酸盐或琥珀酸盐。

本发明提供新化合物的制备方法，其中类似化合物I₁~I₃技术路线如下：

类似化合物I₄~I₅技术路线如下：

上述的制造方法，只表示制造本发明的通式（Ⅰ）化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式（Ⅰ）的化合物或它们的盐。

本发明提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述新化合物或其药用盐余量的药学上可接受的载体。

其中药物组合物包含0.01～99重量%的上述新化合物或其药用盐和余量的药学上可接受的载体。

上述药物组合物是选自固体，所述的新化合物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂；所述口服制剂是由活性原料阿加曲班类似物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂。

特别考虑，可用新的本发明基于一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药用盐制备药物组合物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。